Роль серотониновых рецепторов в моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта

Серотониновый синдром (серотониновая интоксикация) — редкая, однако потенциально смертельно опасная реакция организма на приём лекарственных веществ или наркотиков, повышающих серотонинергическую передачу. Может возникать в результате отравлений, приёма лекарств (наиболее часто при применении антидепрессантов), неблагоприятной реакции на комбинацию принимаемых лекарств или наркотиков, а также из-за рекреационного использования определенных наркотических средств. Нередко возникает при применении двух и более препаратов — так, сочетание антидепрессантов группы СИОЗС и группы ИМАО приводит, по некоторым данным, к серотониновому синдрому почти у половины пациентов.

Клиническая картина

К клиническим проявлениям серотонинового синдрома относят симптомы трёх групп: психические, вегетативные и нервно-мышечные нарушения.

Изменения в психическом статусе: ажитация, тревога, делирий, эйфория, маниакальный синдром, галлюцинации, спутанность сознания, мутизм, кома.

Симптомы вегетативной дисфункции: боли в животе, понос, гипертермия (от 37—38 °C до 42° и выше), головные боли, слезотечение, расширенные зрачки, тошнота, тахикардия, тахипноэ, колебания артериального давления, озноб, повышенное потоотделение.

Нервно-мышечные нарушения: акатизия, двусторонний симптом Бабинского, эпилептиформные припадки, гиперрефлексия, нарушения координации, миоклонус, горизонтальный и вертикальный нистагм, окулогирные кризы, опистотонус, парестезии, мышечная ригидность, тремор.

На начальном этапе серотониновый синдром проявляется преимущественно со стороны желудочно-кишечной инервной системы: характерны диспепсические явления (бурление, колики в животе, метеоризм, жидкий стул, тошнота, реже рвота и др.); экстрапирамидные расстройства (тремор, дизартрия, неусидчивость, мышечный гипертонус), гиперрефлексия, миоклонические подёргивания, обычно начинающиеся в ступнях и распространяющиеся по всему телу.

При утяжелении состояния у пациента с серотониновым синдромом возникает маниакальноподобное состояние, проявляющееся скачками мыслей, ускоренной смазанной речью, нарушениями сна, гиперактивностью, реже спутанностью сознания и симптомами дезориентировки. На последней своей стадии, при крайне редко наблюдающемся злокачественном варианте течения (возможном при сочетании СИОЗС и ИМАО), серотониновый синдром близок к клинике злокачественного нейролептического синдрома: резкое повышение температуры, профузный пот, маскообразное лицо, сальность лица, а также острые сердечно-сосудистые нарушения, которые могут привести к летальному исходу.

К опасным осложнениям серотонинового синдрома относятся также ДВС-синдром, рабдомиолиз, миоглобинурия, почечная, печёночная и мультиорганная недостаточность, метаболический ацидоз,лейкопения, тромбоцитопения, тонико-клонические судороги. К летальному исходу может привести, вследствие асфиксии или гипоксии, и миоклонус, затрагивающий грудные мышцы.

Степени тяжести

Серотониновая интоксикация может протекать в легкой, среднетяжелой и тяжелой форме. При легкой форме заболевания отмечается незначительная тахикардия, потливость, повышенная нервная возбудимость, тревожность, расширение зрачков. Температура не повышается.

Средняя степень тяжести сопровождается нарушением сердечного ритма, появлением выраженной тахикардии, болей в животе, тремора конечностей, закатывания глазных яблок, гиперрефлексии, повышения температуры тела.

Тяжелая форма серотонинового синдрома сопровождается развитием осложнений и представляет угрозу для жизни пациента.

Патофизиология

В основе серотонинового синдрома лежит чрезмерная активность центральных серотонинергических структур: преимущественно постсинаптических 5-НТ1А-рецепторов, однако его развитие облегчает и стимуляция 5-НТ2-рецепторов — вследствие накопления серотонина в синапсе. Имеются данные и о том, что критическую роль в возникновении серотонинового синдрома может играть также гиперактивация норадренергических структур. Значительно меньше роль других нейротрансмиттеров: глутамата и ГАМК; обнаруживается и влияние напатогенез серотонинового синдрома дофаминергических структур, по причине фармакодинамическихвзаимодействий, прямого взаимодействия между серотонинергическими и дофаминергическими структурами либо в связи с другими механизмами.

Серотониновый синдром: описание

Серотониновый синдром представляет собой совокупность различных симптомов, вызванных избытком нейротрансмиттера серотонина в центральной нервной системе. Это состояние также называют серотонинергическим синдромом или центральным серотониновым синдромом.

Причиной избытка серотонина являются лекарства от депрессии (антидепрессанты), которые влияют на серотонинергическую систему организма.

Что такое серотонин?

Серотонин (химически: 5-гидрокси-триптамин) является важным веществом нервной системы (нейротрансмиттер). Встречается как в центральном (головной и спинной мозг), так и в периферической нервной системе. В центральной нервной системе (ЦНС) серотонин участвует в контроле цикла сна-бодрствования, эмоций, температуры и боли, а также в обучении и формировании памяти.

Например, серотонин стимулирует желудочно-кишечные движения и расширяет сосуды в коже и скелетных мышцах, но сужает их в сердце. Серотонин также участвует в свертывании крови (способствует агрегации тромбоцитов).

Депрессия – дефицит серотонина

Серотонин вместе с другим нейротрансмиттерами контролирует несколько процессов в мозге. К ним относятся, прежде всего, эмоциональные процессы, контроль внимания и подавление боли.

Эксперты считают, что дефицит этих веществ приводит к депрессивным симптомам, таким как грусть , вялость и потеря интереса. Поэтому врачи лечат депрессию с помощью препаратов, которые повышают содержание серотонина в организме. В результате, например, слишком высокая доза лекарства может привести к избытку серотонина и, в конечном итоге, к серотониновому синдрому.

Распространённость

В 2002 году система по выявлению токсических эффектов США обобщила данные о 26 733 случаях назначения СИОЗС, в результате которых у 7349 человек были обнаружены серьезные токсические эффекты, в 93 случаях приведшие к смерти пациентов. Выяснение точных эпидемиологических данных о распространённости серотонинового синдрома затруднено в связи с тем, что около 85% врачей незнакомы с этой патологией и поэтому редко ставят данный диагноз.

Серотониновый синдром нередко возникает у пожилых пациентов, у детей и даже младенцев. Установлено также, что он наблюдается у 14—16% лиц с передозировкой СИОЗС.

Этиология

Массовое использование во всем мире современных антидепрессантов легко объясняется ростом депрессивных состояний и отсутствием побочных эффектов, свойственных другим препаратам данной группы. Эти лекарства легко приобрести, а при необходимости принимать в сочетании с другими медикаментами без назначения врача. Организм человека особым образом реагирует на неблагоприятное сочетание медикаментозных средств. Серотониновая интоксикация оказывает негативное влияние на общее самочувствие человека. Часто у таких больных возникают нарушения в функционировании внутренних органов и систем. При отсутствии медицинской помощи они погибают.

Современная фармакологическая промышленность с каждым годом пытается усовершенствовать психотропные препараты, к которым и относятся антидепрессанты. Лекарства последнего поколения должны положительно воздействовать на функционирование серотонинергической системы и увеличивать секрецию серотонина при передаче нервных импульсов. Когда количество медиатора в нейронах становится недостаточным, у больных развивается депрессивный синдром.

Наркомания — бич современной жизни. Наркотические средства являются еще одной причиной серотониновой интоксикации. Наркотики увеличивают задержку медиатора в синаптической щели, способствуют его скоплению в межмембранном пространстве и стимулируют серотониновые рецепторы.

Этиопатогенетические факторы синдрома серотониновой интоксикации:

• недопустимая комбинация фармакологических препаратов,
• резкая замена одного антидепрессанта на другой,
• употребление спиртных напитков во время лечения антидепрессантами,
• передозировка антидепрессантов и выраженная лекарственная интоксикация.

С антидепрессантами запрещено употреблять опиоидные анальгетики, антибактериальные средства, противокашлевые лекарства, противорвотные препараты, нейролептики, противосудорожные медикаменты, тиреоидные гормоны, препараты для снижения массы тела, литийсодержащие средства, противопаркинсонические лекарства.

Диагностика

Не существует специфических лабораторных исследований, данные которых можно было бы использовать в диагностике серотонинового синдрома; лабораторные исследования важны лишь для диагностики осложнений (метаболического ацидоза, ДВС-синдрома, рабдомиолиза) и наблюдения за больным. Определение концентраций серотонинергических препаратов в плазме крови не играет существенной роли, поскольку в большинстве случаев серотонинового синдрома они не превышают допустимого уровня, а наличие их в токсических концентрациях не является обязательной предпосылкой для его развития.

Sternbach предложил следующие критерии для диагностики серотонинового синдрома:

• С началом терапии серотонинергическим препаратом, или с повышением его дозы, или с добавлением другого серотонинергического препарата связаны как минимум 3 из приведенных ниже симптомов: ажитация, гиперрефлексия, диарея, повышенное потоотделение, изменения психического статуса (спутанность, гипомания), лихорадка, миоклонус, нарушения координации, потрясающий озноб, тремор.
• Исключены другие возможные причины — инфекции, нарушения обмена веществ, интоксикациипрепаратами, синдром отмены и др.
• Непосредственно перед возникновением симптомов пациенту не назначали нейролептик или, если он был назначен прежде, не повышали его дозу.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику серотонинового синдрома необходимо проводить с такими состояниями, как злокачественный нейролептический синдром, злокачественная гипертермия, фебрильная шизофрения, холинолитический делирий, острые психозы, соматические симптомы депрессии, тепловой удар, менингит, энцефалит, гипертиреоз, гипертонический криз, септицемия, синдром «ригидного человека», столбняк, различные интоксикации (холинолитиками, амфетаминами, литием, ЛСД, кокаином, ИМАО,фенциклидином, салицилатами, стрихнином, симпатомиметиками).

Патогенез

Серотонин — биологически активное вещество, заставляющее слаженно работать нервную систему. Активизируя одну нервную клетку, нейромедиатор проникает в межмембранное пространство и присоединяется к другой. Так происходит последовательная стимуляция всей нервной системы, обеспечивающая ее функциональную целостность. При данной патологии «гормон счастья» вырабатывается в избыточном количестве.

Нейроны ствола мозга отвечают за работу мышц глаза и века, жевательной мускулатуры, рефлексы глотания и чихания, осязание, слух и обоняние, пищеварение, сон, либидо, болевую чувствительность, эмоциональный фон. При чрезмерном биосинтезе серотонина развивается данный синдром. У больных возникает бессонница, нарушаются функции внутренних органов и сила мышечных сокращений.

Прием серотонинергических препаратов стимулирует биосинтез нейромедиатора, нарушает его обратный захват, активизирует серотониновые рецепторы, блокирует ферменты, расщепляющие серотонин. Избыток этого вещества в синаптической щели приводит к развитию синдрома. Срыв всех процессов, регулируемых серотонином, проявляется характерными клиническими симптомами.

Причины и профилактика

Основной принцип профилактики: ограничение использования серотонинергических препаратов в комбинированной терапии и тщательное наблюдение за состоянием пациента при её применении. Также необходимо наблюдать за состоянием пациента в периоды включения в схему нового препарата или повышения дозы. В особенности необходимо избегать сочетания ИМАО и СИОЗС, ИМАО и кломипрамина. Одним из принципов профилактики является также соблюдение рекомендуемых дозировок и режима приёма антидепрессантов.

Необходим перерыв длительностью не менее двух недель:

• в промежуток между отменой флуоксетина (прозака) и назначением СИОЗС;
• между отменой СИОЗС и назначением других серотонинергических средств;
• между отменой СИОЗС и назначением ИМАО.

Промежуток не менее пяти недель необходим между отменой флуоксетина и назначением необратимого ИМАО, для пожилых пациентов — не менее восьми.

При переводе с необратимых ИМАО на СИОЗС следует выдерживать перерыв четыре недели (по другим данным — две недели); при переводе с моклобемида на СИОЗС достаточно 24 часов.

После лечения кломипрамином перед назначением других серотонинергических средств необходимо выждать три недели.

Длительность периода отмены зависит от длительности периодов полувыведения препаратов. Период отмены составляет не менее пяти периодов полувыведения, но это минимальная рекомендуемая продолжительность периода отмены. Длительный период полувыведения флуоксетина и его основного активного метаболита норфлуоксетина может вызывать значительные трудности при клиническом применении.

Кроме того, серотониновый синдром отмечался:

• при совместном приёме СИОЗС или ИМАО с противопростудными препаратами, содержащими декстрометорфан, который способен подавлять обратный захват серотонина, СИОЗС или ИМАО с меперидином, трамадолом, с нефазодоном, с растительными антидепрессивными препаратами, содержащими зверобой, с 5-гидрокситриптофаном и триптофаном;
• совместном приёме СИОЗС с опиоидными анальгетиками, S-аденозилметионином (SAM, гептралом),метоклопрамидом, тразодоном, кломипрамином, амитриптилином, буспироном, препаратами против мигрени, леводопой;
• сочетанном приёме ИМАО с циклическими антидепрессантами, венлафаксином, специфическими серотонинергическими антидепрессантами, метилендиоксиметамфетамином (MDMA, «экстази»);
• сочетанном приёме следующих антидепрессантов: имипрамина и моклобемида, тразодона и флуоксетина, тразодона и буспирона, венлафаксина и транилципромина, венлафаксина и фенелзина, флуоксетина иселегилина (при высоких дозах селегилина — свыше 10 мг/сут);
• сочетанном приёме антидепрессанта и нормотимика: СИОЗС и карбамазепина, СИОЗС и лития, ИМАО и лития;
• совместном приёме СИОЗС и лекарств, влияющих на метаболизм СИОЗС (ингибирующих CYP2D6 иCYP3A4 изоформы цитохрома Р450);
• совместном приёме трамадола и антидепрессантов многих групп (в том числе СИОЗСиН).

Существуют отдельные сообщения о возникновении серотонинового синдрома при монотерапии СИОЗС (в начале курса лечения, при резком повышении дозировки или при интоксикации), а также при монотерапии кломипрамином или тразодоном.

Серотониновый синдром возможен также при приёме опиоидных анальгетиков, противокашлевых средств, антибиотиков, препаратов, снижающих вес, противорвотных средств, препаратов против мигрени и др.

Литература

1. Дофаминовые болезни;
2. Рецептор медиатора настроения;
3. Fusar-Poli P., Allen P., McGuire Ph., Placentino A., Cortesi M., Perez J. (2006). Neuroimaging and electrophysiological studies of the effects of acute tryptophan depletion: a systematic review of the literature. Psychopharmacology. 188, 131–143;
4. Steenbergen L., Sellaro R., Colzato L.S. (2014). Tryptophan promotes charitable donating. Front. Psychol. doi: 10.3389/fpsyg.2014.01451;
5. Van Erp A.M.M. and Miczek K.A. (2000). Aggressive behavior, increased accumbal dopamine, and decreased cortical serotonin in rats. J. Neurosci. 20, 9320–9325;
6. Vicario C.M. (2014). Aggression traits in youth psychopathy: the key role of serotonin. Front. Psychiatry. 5, 25;
7. Puig M.V. and Gulledge A.T. (2011). Serotonin and prefrontal cortex function: neurons, networks, and circuits. Mol. Neurobiol. 44, 449–464;
8. Caspi A., Hariri A.R., Holmes A., Uher R., Moffitt T.E. (2010). Genetic sensitivity to the environment: The case of the serotonin transporter gene and its implications for studying complex diseases and traits. Am. J. Psychiatry. 167, 509–527;
9. Volman I., Verhagen L., den Ouden H.E.M., Fernández G., Rijpkema M., Franke B. et al. (2013). Reduced serotonin transporter availability decreases prefrontal control of the amygdala. J. Neurosci. 33 (21), 8974–8979;
10. Слово о генетике поведения;
11. Краткая история антидепрессантов;
12. Thomas K.H., Martin R.M., Potokar J., Pirmohamed M., Gunnel D. (2014). Reporting of drug induced depression and fatal and non-fatal suicidal behaviour in the UK from 1998 to 2011. BMC Pharmacol. Toxicol. 15, 54;
13. Bijl D. (2004). The serotonin syndrome. Neth. J. Med. 62 (9), 309–313..

Лечение

Специальных терапевтических мероприятий при серотониновом синдроме не разработано; рекомендации, касающиеся его лечения, основываются на описании отдельных случаев. Отмена всех серотонинергических препаратов является первым и основным мероприятием при серотониновом синдроме, что у большинства пациентов приводит к быстрому уменьшению симптомов на протяжении 6—12 часов и к их полному исчезновению в течение суток (в случае применения флуоксетина возможно более затяжное — несколько дней — течение).

Другими необходимыми мероприятиями являются симптоматическая терапия и индивидуальный уход. В тяжёлых случаях — назначение антагонистов серотонина (ципрогептадин, метисергид); дезинтоксикационная терапия и другие мероприятия, направленные на поддержание гомеостаза. Для понижения температуры тела применяется парацетамол и внешнее охлаждение; при повышении температуры тела до 40,5С, которое свидетельствует об угрозе для жизни пациента, следует применять интенсивное внешнее охлаждение, эндотрахеальную интубацию с переводом на искусственную вентиляцию лёгких и введение миорелаксантов, предупреждающих возникновение рабдомиолиза и ДВС-синдрома. Для уменьшения мышечной ригидности, связанной с серотониновым синдромом, и нередко вызываемой ею гипертермии могут использоватьсябензодиазепины (к примеру, лоразепам). Бензодиазепины также могут использоваться и для контроля ажитации — применения мер физического стеснения при серотониновом синдроме необходимо избегать. При гипертензии для поддержания нормального артериального давления используются прямые симпатомиметики в малых дозах (адреналин, норадреналин).

Следует избегать использования пропранолола, бромокриптина и дантролена, поскольку эти препараты способны ухудшать состояние пациентов с серотониновым синдромом, вызывая тяжёлые побочные эффекты, и приводить к повышенной смертности. Данные о положительном эффекте использования бромокриптина и дантролена являются, по-видимому, результатом ошибочной диагностики серотонинового синдрома при расстройствах, вызванных другими причинами.

В лёгких случаях (с наличием гиперрефлексии и тремора, но без повышения температуры) серотониновый синдром наблюдается в течение 24 часов после начала терапии и отмены препарата, но некоторые симптомы могут сохраняться на протяжении более длительного времени: это зависит от периода полувыведения действующего вещества и его активных метаболитов. Обычно поддерживающего лечения, включающего внутривенные инфузии жидкостей, поддерживание жизненных функций, назначение бензодиазепинов для снижения ажитации, бывает достаточно. Однако даже за такими лёгкими пациентами необходим надзор по причине возможного внезапного ухудшения их состояния с необходимостью интенсивной терапии.

Нейромедиатор контроля

Рисунок 3. Изменение содержания нейромедиаторов у крыс в состоянии агрессии. Во время драки (серая вертикальная полоса) и после неё повышается содержание дофамина в добавочном ядре (А), регулирующем поведение и мотивацию, и снижается высвобождение серотонина в лобных отделах коры (B). Звездочки указывают на существенные различия с базовыми уровнями нейромедиаторов. Рисунок из [5].

Как уже говорилось, серотонин распространяется из продолговатого мозга, из ядер шва. Существенная разница с дофаминовой системой заключается в более широком охвате структур головного мозга серотониновыми волокнами. Такой охват позволяет серотонину влиять на процессы памяти и когнитивные способности: темп и качество мышления. При депрессии снижение интенсивности серотониновой передачи приводит к ухудшению сообразительности и замедлению мышления.

Кроме влияния на интеллект серотонин оказывает серьезное воздействие на агрессивное поведение. Например, у крыс сравнивалось содержание дофамина и серотонина в подкорковых структурах и лобной доле при драках [5]. Ученые выяснили, что агрессивное поведение животных связано со снижением уровня серотонина в лобных отделах коры, отвечающих за планирование и контроль поведения (рис. 3). У людей также показана связь между пониженным уровнем серотонина в лобных отделах коры и агрессивным поведением, но только импульсивным, возникающим внезапно [6].

Серотонин снижает активность нейронов префронтальной коры не прямым воздействием на них, а через тормозные нейроны, выделяющие гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК). Нейромедиатор попадает на рецепторы, расположенные на теле и отростках ГАМК-ергических нейронов, блокируя или запуская передачу сигнала [7]. Примечательно, что при уменьшении активности отдельных нейронов под воздействием серотонина увеличивается упорядоченная активность нейронных систем, то есть серотонин упорядочивает совместную работу нейронов, не давая им перебивать друг друга в многоголосой беседе.

В вопросах влияния серотонина на личность стоит обратить внимание на один из генов серотониновой системы — ген белка-транспортёра серотонина (5-HTT, SERT). Существуют два варианта промоторной последовательности этого гена (serotonin transporter linked polymorphic region, 5-HTTLPR), различающиеся длиной, причем короткий вариант выполняет свою работу хуже, чем длинный. При исследовании влияния полиморфизма 5-HTTLPR на особенности социальной жизни оказалось, что обладатели короткого аллеля более склонны к тревожным реакциям при социальном взаимодействии [8]. Носители короткого варианта в гомозиготном и гетерозиготном состоянии проявляли повышенную чувствительность к эмоциональным стимулам и хуже контролировали своё поведение. В исследовании, опубликованном в 2013-м году в The Journal of Neuroscience [9], было показано, что у обладателей короткого аллеля 5-HTTLPR префронтальная кора хуже контролирует работу миндалины — центра эмоционального реагирования (рис. 4), который чувствителен и к другим «эмоциональным» аллелям, например, к полиморфизму гена моноаминоксидазы-А [10]. Выяснилось, что в течение жизни на активность 5-HTT может оказывать влияние опыт негативного взаимодействия с окружающими, например, жестокое обращение в детстве. Такие события ухудшают и без того слабую работу белка-транспортёра, приводя к нарушениям в работе головного мозга, вроде описанных выше.

Рисунок 4. Возбудимость миндалины (сверху) и передней префронтальной коры (снизу) в зависимости от полиморфизма промотора гена транспортёра серотонина. У обладателей короткого (S-, темные столбцы) варианта 5-HTTLPR активация миндалины выше, чем у носителей длинного аллеля (белые столбцы). На нейробиологическом уровне это значит, что мозг «захлестывают» эмоции. Чтобы справиться с этим информационным потоком, наблюдаемого незначительного повышения активности префронтальной коры в левом и правом полушариях не достаточно. Рисунок из [9].

Профилактические меры

При начале лечения препаратами, влияющими на серотониновый процесс, необходим постоянный контроль со стороны лечащего врача. При возникновении каких-либо негативных последствий, препарат немедленно отменяется.

Зная о возможном риске, все средства из группы антидепрессантов назначаются с особой осторожностью.

Промежуток между приемами лекарства или назначением новых видов медикаментов, должен составлять не меньше двух недель. Исключением может стать препарат Флуоксетин, так как время отмывки с его использованием длится 5-6 недель, а для пожилых пациентов он составляет 8 недель.