Болезнь Гиппеля-Линдау (Цереброретинальный ангиоматоз)

Болезнь Гиппеля-Линдау (Цереброретинальный ангиоматоз)

Дебют неврологических проявлений обычно приходится на 3-4-е десятилетия жизни. В детском возрасте болезнь Гиппеля-Линдау отличается появлением неврологической симптоматики на фоне уже существующих зрительных расстройств. В ряде случаев заболевание у детей манифестирует субарахноидальным кровоизлиянием.

Поражение ЦНС

. Наиболее часто источником первичных симптомов выступают церебеллярные кисты (кисты мозжечка). Они манифестируют общемозговыми симптомами (диффузными головными болями, тошнотой без связи с приемом пищи, рвотой, шумом в ушах), обусловленными повышением внутричерепного давления. К первым признакам также относятся эпиприступы, они могут быть генерализованными либо фокальными. Со временем проявляются признаки поражения мозжечка, формирующие симптомокомплекс мозжечковой атаксии: статическая и динамическая дискоординация, адиадохокинез, гиперметрия и асинергия, интенционный тремор, миодистония. По мере роста церебеллярного новообразования возникает смещение и сдавление мозгового ствола, сопровождающееся стволовыми симптомами, в первую очередь, расстройством глотания, диплопией, дизартрией. Спинальные опухоли (чаще ангиоретикуломы) проявляются корешковыми синдромами, выпадением глубоких видов чувствительности, отсутствием сухожильных рефлексов. В 80% случаев спинальной патологии отмечается клиника, сходная с сирингомиелией. Возможна картина полного поражения поперечника спинного мозга.

Поражение глаз

на ранних стадиях диагностируются лишь при офтальмоскопии. После 8 лет появляются жалобы на туманность изображения и его искажение (метаморфопсии). У половины пациентов выявляется поражение обоих глаз. Увеличивающиеся со временем ангиомы сетчатки приводят к расстройству кровообращения в ее сосудах, ишемии и кистозной дегенерации. В поздней стадии возможны увеит, катаракта, отслойка сетчатки, глаукома, гемофтальм.

Поражение почек

в 60-90% случаев представлено кистами, в 45% случаев — ренальноклеточной карциномой. Как правило, почечная карцинома клинически дебютирует в возрасте от 40 до 50 лет у больных, которые ранее уже лечились по поводу новообразований. В половине случаев на момент диагностирования карциномы выявляются ее метастазы. Сочетание поликистоза почек с ангиоматозом сетчатки более характерно, чем его комбинация с церебральными ангиомами. У 35% пациентов, имеющих болезнь Гиппеля-Линдау, поликистоз диагностируется посмертно. В детском возрасте при семейном типе заболевания поликистоз почек зачастую является его единственным проявлением.

Феохромоцитома

почти в половине случаев имеет двусторонний характер. Может выступать единственным клиническим проявлением болезни. В сочетании с почечной карциномой наблюдается довольно редко.

Поражение поджелудочной железы

от 30 до 72% составляют ее кисты. Кисты поджелудочной железы носят доброкачественный характер и редко приводят к клинически значимой ферментативной недостаточности панкреас. Хотя известны случаи полного замещения кистой нормальных тканей железы с развитием сахарного диабета.

Причины

Болезнь Гиппеля-Линдау — это аутосомно-доминантное заболевание, возникающее в результате делеции или мутации гена VHL, расположенного на коротком плече хромосомы 3. Каждый ребенок человека с синдромом подвергается 50% риску унаследовать измененную копию гена VHL.

Нормальный ген VHL действует как ген-супрессор опухолей с функцией предотвращения образования опухолей. Ген действует как ключевой регулятор передачи сигналов клеточной гипоксии через свой продукт, белок VHL (pVHL). pVHL через комплекс HIF (фактор, индуцируемый гипоксией) косвенно отвечает за повышенные уровни факторов роста, включая фактор эндотелия сосудов, фактор роста, полученный из тромбоцитов, и трансформирующий фактор роста альфа.

В случае нефункционирующего гена, например, при болезни Гиппеля-Линдау, регуляция комплекса HIF не происходит. В результате повышается уровень различных факторов роста, что способствует усилению роста кровеносных сосудов (ангиогенезу) и образованию опухолей. Это тот же процесс, что и при других более распространенных формах рака, таких как рак почки, груди, поджелудочной железы, надпочечников.

Исследователи считают, что вмешательство в активность фактора роста и/или HIF окажется эффективным лечением синдрома Гиппеля-Линдау и других форм рака.

Симптомы и лечение

Нет никаких симптомов, которые, в общем, были бы характерны для болезни фон Хиппеля-Линдау. Симптомы, которые возникают, зависят скорее от индивидуальных опухолей в различных органах. Поэтому диагностика и лечение зависит от отдельных компонентов и может различаться в каждом конкретном случае.

Если говорить о лечении болезни Гиппеля-Линдау, можно упомянуть магнитно-резонансную томографию, атравматическую нейрохирургию, эндоскопическую хирургию, ультразвуковое обследование.

Тем не менее, многие проблемы остаются нерешёнными. Главный вопрос – это коррекция генетического расстройства. Ответ пытаются найти в лечении медикаментозными методами, но подходящей терапии не существует до сих пор.

Феохромоцитома

При поражении надпочечников, болезнь Гиппеля-Линдау проявляется образованием феохромоцитомы. Это новообразование, происходящее из вещества мозгового слоя надпочечников, имеет, как правило, доброкачественный характер. Диагностируется в большинстве случаев в возрасте около 30 лет и характеризуется двусторонностью, множественностью узлов и способностью переходить на ткани, расположенные рядом.

Проявляется феохромоцитома следующими признаками:

• Устойчивая к гипотензивной терапии артериальная гипертензия.
• Связанные с артериальным давлением краниалгии.
• Бледные кожные покровы.
• Склонность к гипергидрозу.
• Тахикардия.

Критерии, по которым ставится диагноз

Диагноз «болезнь фон Гиппеля-Линдау» может быть поставлен в случае обнаружения хотя бы одного из представленных в приведенном далее перечне симптомов. Но это возможно при условии наличия в анамнезе как минимум у одного из членов семьи пациента гемангиобластомы центральной нервной системы, гемангиобластомы сетчатки, кистозных образований почек или аденокарциномы:

• гемангиобластома, имеющая локализацию в ткани мозжечка, а также в других отделах центральной нервной системы;
• гемангиобластома спинного мозга;
• гемангиобластома с локализацией в костном мозге;
• гемангиобластома на сетчатке глаза;
• кистозное поражение ткани почек;
• почечная аденокарцинома;
• кистозные образования поджелудочной железы;
• цистаденокарцинома;
• феохромоцитома;
• аденома эпидидимальная.

Следует отметить, что врачебные специальности, представители которых занимаются проблемой синдрома Гиппеля-Линдау – неврология, офтальмология, урология, терапия.

Описание

Первые описания болезни фон Хиппеля-Линдау происходят из середины 19-го века. Хотя сама болезнь намного старше. Такое название заболевание получило не по человеку, который его обнаружил, а по двум исследователям. Ойген фон Хиппель был немецким офтальмологом. Арвид Линдау был патологоанатомом в Швеции.

Заболевание фон Гиппеля-Линдау – редкий синдром генетического рака. Оно основано на мутации так называемого гена фон Гиппеля-Линдау. Это нарушение наследственного гена может привести, в первую очередь, к клеточной пролиферации, то есть опухоли, с другой стороны, к образованию кист, что вызывает заполнение жидкостью полости в разных органах. Типичным для болезни Гиппеля-Линдау является множественность опухолей, которыми затронуты парные органы (например, глаза).

Подобное заболевание может развиваться в различных органах тела. Тяжесть и затронутые органы могут значительно различаться даже у близких родственников одной семьи. Опухоли могут быть двусторонними.

Механизм развития болезни

Синдром Гиппеля Линдау передается по аутосомно-доминантному типу. Это значит, что если один из родителей обладает дефектным геном, риск развития болезни у ребенка составляет 50 %.

Этот синдром появляется у людей разного возраста и имеет различные проявления даже у ближайших родственников.

Примерно 90 % людей с этим заболеванием к 65 годам обнаруживают у себя минимум один симптомов.

Пока не были разработаны методы ранней диагностики, пациенты обычно не доживали до пятидесятилетнего возраста.

В последние годы прогноз болезни заметно улучшился, поскольку существуют способы раннего выявления патологии и новые технологии ее лечения.

Ретинальный ангиоматоз

Для офтальмологической локализации патологического процесса характерной чертой является триада признаков:

• наличие ангиомы;
• вазодилатация на глазном дне;
• наличие субретинальной экссудации (скопление жидкости — продукта воспаления – под роговицей), что может стать причиной развития экссудативной отслойки сетчатки на продвинутой стадии заболевания.

Для начальных этапов болезни типично понижение пигментации на глазном дне, повышенная извитость кровеносных сосудов. При надавливании на глазное яблоко отмечается пульсация и артерий, и вен.

На более поздних этапах вазодилатация и извитость сосудов прогрессируют, возможно образование аневризм и ангиом, имеющих характерный вид округлых клубочков – это специфический признак болезни Гиппеля-Линдау.

Типы заболевания

Традиционно, типы болезни Гиппеля-Линдау различаются в зависимости от возникновения феохромоцитомы. Этим термином в медицине называется опухоль с хорошим кровообращением, окружённую специфической капсулой. Ранее критерием считалось только наличие или отсутствие опухоли. Сейчас этот вопрос пересмотрен. Учитывается также доминирующее возникновение феохромоцитомы.

• Тип 1 болезни Гиппеля-Линдау: семьи с существенным отсутствием феохромоцитомы;
• Тип 2: семьи с доминирующим присутствием феохромоцитомы;
• Тип 2А: семьи как 2-го типа, но с отсутствием почечных карцином;
• Тип 2В: семьи как 2-го типа, но с частым карцином почек;
• Тип 2С: семьи с доминирующим присутствием феохромацитомы, но без проявления болезни со стороны других органов.

Возникновение заболевания, пол и возраст пациентов

Болезнь Гиппеля-Линдау типична для семей. Наследование этого заболевание аутосомно-доминантное. Это означает, что оба пола могут быть затронуты, и не будет пропущено ни одно поколение. Уже при рождении можно обнаружить мутацию. Но туморы возникают только с возрастом. Самый ранний отмеченный случай появления опухоли – 5 лет. Большинство опухолей появляются между 15-35 годами жизни. При этом нет существенных клинических различий у мужчин и у женщин.

Болезнь Гиппеля-Линдау имеет начало к каждой семье. В каждой семье есть человек, который заболевает ей в первый раз.

Часто неясно, кто является первым носителем такого гена, или кто был носителем. У такого человека мутация наступает впервые. Сегодня часто наблюдаются новые мутации.