Болезнь мотонейрона — это прогрессирующее неврологическое заболевание, которое разрушает моторные нейроны, клетки, контролирующие мышечную активность человека, а именно, такие действия как ходьба, дыхание и глотание. Обычно сигналы от нервных клеток в головном мозге (называемые верхними двигательными нейронами) передаются нервным клеткам в стволе мозга и спинном мозге (называемом более низкими двигательными нейронами) и от них к конкретным мышцам. Верхние нейроны направляют нижние двигательные нейроны для выполнения движений, таких как ходьба или жевание. Нижние двигательные нейроны контролируют движение в руках, ногах, туловище, лице, горле и языке. Спинные двигательные нейроны также называют передними роговыми клетками. Верхние моторные нейроны также называются кортикоспаническими нейронами.
Когда возникают сбои при передаче сигналов между нижними двигательными нейронами и конкретной мышцей, мышца не работает должным образом; мышцы постепенно ослабевают, могут развиться неконтролируемые подергивания (так называемые фасцикуляции). При нарушениях передачи сигналов между верхними двигательными нейронами и нижними моторными нейронами в мышцах конечностей развивается спастичность (жесткость), движения становятся медленными и напряженными, а сухожильные рефлексы, в коленных и голеностопных суставах, становятся сверхактивными. Со временем способность контролировать произвольные движения может быть утрачена.
Формы болезни мотонейронов
Болезни моторных нейронов классифицируются в зависимости от того, являются ли они наследуемыми или спорадическими, и зависит ли патология от верхних моторных нейронов или нижних моторных нейронов.
У взрослых наиболее распространенной формой болезни является боковой амиотрофический склероз (БАС), который поражает как верхние, так и нижние моторные нейроны. Болезнь имеет наследственные и спорадические формы и может затрагивать руки, ноги или мышцы лица.
Первичный боковой склероз является заболеванием верхних моторных нейронов, тогда как прогрессирующая мышечная атрофия затрагивает только более нижние двигательные нейроны в спинном мозге.
При прогрессирующем бульбарном параличе наиболее поражаются самые нижние двигательные нейроны ствола мозга, вызывающие такие симптомы, как невнятная речь, трудности при жевании и глотания.
Симптомы болезней мотонейронов
Ниже приводится краткое описание симптомов некоторых из наиболее распространенных форм болезней двигательных нейронов.
Боковой амиотрофический склероз (БАС), также называемый болезнью Лу Герига или классической болезнью моторных нейронов, является прогрессирующим, в конечном счете имеющим смертельный исход заболеванием, которое нарушает передачу сигналов во всех мышцах организма. Многие врачи используют термины «болезнь моторных нейронов» и БАС как взаимозаменяемые. Причиной болезни являются нарушения как верхних, так и нижних двигательных нейронов. Первые симптомы обычно отмечаются в руках и ногах или в мышцах, отвечающих за глотание. Примерно у 75 процентов больных классическим БАС развиваются слабость бульбарных мышц (мышцы, которые контролируют речь, глотание и жевание). Мышечная слабость и атрофия происходят по обе стороны тела. Больные теряют силу и способность двигать руками и ногами и удерживать тело в вертикальном положении. Другие симптомы включают в себя спастичность мышц, спазмы, мышечные судороги. Речь может стать невнятной или гортанной. Когда мышцы диафрагмы и грудной стенки не функционируют должным образом, больные теряют способность дышать без механической поддержки. Хотя болезнь как правило не нарушает интеллектуальные способности человека или личности, отдельные недавние научные исследования показывают, что у некоторые больных БАС могут развиваться когнитивные (умственные) нарушения. Большинство людей, страдающих боковым амиотрофическим склерозом, умирают от респираторной недостаточности, обычно через 3 — 5 лет с момента появления симптомов. Однако около 10 процентов больных выживают в течение 10 или более лет.
Прогрессивный бульбарный паралич, также называемый прогрессирующей атрофией бульбарной группы черепно-мозговых нервов, воздействует на нижние двигательные нейроны, отвечающие за такие действия, как глотание, речь, жевание и другие. Симптомы включают в себя слабость языкоглоточной мышцы, челюстной и лицевых мышц, прогрессирующую потерю функции речи и атрофию мышц языка. Слабость конечностей при заболевании с признаками повреждения двигательного нейрона почти всегда очевидна, но менее заметна. Люди подвержены повышенному риску удушья и аспирационной пневмонии, вызванной прохождением жидкостей и пищи через нижние дыхательные пути и легкие. У пострадавших присутствуют эмоциональные вспышки смеха или плача (называемые эмоциональной лабильностью). Инсульт и миастения могут иметь определенные симптомы, сходные с симптомами прогрессирующего бульбарного паралича и должны быть исключены при диагностике этого заболевания. Примерно у 25 процентов людей с БАС ранние симптомы начинаются с сопутствующим участием бульбарных нарушений. Многие клинические врачи считают, что прогрессирующий бульбарный паралич сам по себе, без признаков патологий в конечностях (руках или ногах), встречается крайне редко.
Псевдобульбарный паралич, имеющие многие симптомы, аналогичные прогрессирующему бульбарному параличу, характеризуется дегенерацией верхних моторных нейронов, которые передают сигналы нижним моторным нейронам в стволе мозга. У больных развивается прогрессирующая потеря способности говорить, жевать и глотать, а также прогрессивная слабость лицевых мышц. У больных могут развиться голосовые нарушения и повышенный рефлекс кляпа. Язык может стать неподвижным и потерять способность выступать из рта.
Первичный боковой склероз (ПБС) повреждает верхние двигательные нейроны рук, ног и лица. Это происходит, когда специфические нервные клетки в моторных областях коры головного мозга (тонкий слой клеток, покрывающих мозг, который отвечает за большинство функций мозга на высоком уровне) постепенно вырождаются, заставляя движения быть медленными. Болезнь часто затрагивает сначала ноги, а затем туловище, руки и, наконец, бульбарные мускулы. Речь может становится замедленной и вызывать сложности. При поражении нервных клеток движения ног и рук становятся неуклюжими, медленными и слабыми, возникает спастичность, что приводит к невозможности ходить или выполнять задачи, требующие точной координации рук. Проблемы с равновесием могут привести к падению. Речь может стать медленной и невнятной. Больные обычно испытывают псевдобульбарный аффект и чрезмерно активный ответ. Первичный боковой склероз чаще встречается у мужчин, чем у женщин, начало болезни обычно происходит между 40 и 60 годами. Причина заболевания неизвестна. Симптомы прогрессируют постепенно в течение многих лет, что приводит к прогрессивной жесткости (спастичности) и неуклюжести пораженных мышц. ПБС иногда считается формой бокового амиотрофического склероза, но основное отличие заключается в сохранении более низких моторных нейронов, медленной скорости прогрессирования заболевания и нормальной продолжительности жизни. Первичный боковой склероз может ошибочно приниматься за спастические параплегии, наследственное расстройство верхних моторных нейронов, которое вызывает спазм в ногах и как правило начинается в подростковом возрасте. Большинство неврологов следуют клиническому течению пострадавшего человека в течение как минимум 3-4 лет, прежде чем поставить диагноз. Данное заболевание не смертельно, но может оказывать влияние на качество жизни.
Прогрессивная мышечная атрофия характеризуется медленной, но прогрессирующей дегенерацией исключительно нижних моторных нейронов. Заболеванию подверждены в значительной степени мужчины, с началом заболевания раньше, чем при других болезнях мотонейронов. Слабость обычно возникает сначала в руках, а затем распространяется в нижнюю часть тела, где она может быть в более тяжелой форме. Другие симптомы могут включать в себя мышечное истощение, неуклюжие движения рук и мышечные судороги. Могут пострадать мышцы, отвечающие за дыхание. Воздействие холода может ухудшить симптомы. Болезнь развивается совместно с БАС во многих случаях.
Спинальная мышечная атрофия (СМА) является наследственной болезнью, воздействующей на нижние двигательные нейроны. Это аутосомно-рецессивное заболевание, причиной которого являются нарушения в гене SMN1 (ген ответственный за производтсво белка, который важен для функционирования моторных нейронов (SMN-белок)). При СМА недостаточный уровень белка SMN приводят к дегенерации нижних моторных нейронов, вызывая слабость и истощение скелетных мышц. Слабость часто более выражена в мышцах рук и ног, а также в мышцах туловища. Спинальная мышечная атрофия у детей подразделяется на три типа, исходя из возраста начала, тяжести и прогрессирования симптомов. Все три типа вызваны дефектами в гене SMN1.
Синдром постполиомиелита (СПП) — это состояние, которое может поражать больных, перенесших полиомиелит, что может произойти в течение десятилетий после их выздоровления от полиомиелита. Полиомиелит — острое вирусное заболевание, которое разрушает моторные нейроны. Многие люди, пострадавшие от заболевания на ранней стадии жизни, восстанавливаются, а новые симптомы возникают спустя много десятилетий. После острого полиомиелита выжившие двигательные нейроны отвечают за большее количество мышц, которые они контролируют. Считается, что синдром постполиомиелита и постполиотическая мышечная атрофия возникают, когда выжившие моторные нейроны утрачиваются в процессе старения или вследствие травмы/болезни. Многие ученые считают, что СПП является скрытым симптомом слабости мышц, ранее пораженных полиомиелитом, а не новой болезнью моторных нейронов. К симптомам относится усталость, медленно прогрессирующая мышечная слабость, мышечная атрофия, непереносимость холода, боль в мышцах и суставах. Эти симптомы чаще всего проявляются среди групп мышц, пораженных начальным заболеванием, и могут состоять из проблем при дыхании, глотании или во время сна. Другие симптомы СПП могут быть вызваны скелетными деформациями, такими как давно сформировавшийся сколиоз, которые привели к хроническим изменениям в биомеханике суставов и позвоночника. Симптомы чаще встречаются у пожилых людей и тех лиц, которые в наибольшей степени страдают от более раннего заболевания. У некоторых людей наблюдаются только незначительные симптомы, в то время как у других развивается мышечная атрофия, которую можно ошибочно диагностировать как БАС. СПП как правило не угрожает жизни больного. По медицинской статистике, у 25 — 50 процентов перенесших паралитический полиомиелит обычно развивается синдром постполиомиелита.
Разные виды болезни двигательного нейрона
В зависимости от выраженности повреждения нейронов головного и спинного мозга выделяют несколько вариантов БДН. Конечно, большинство проявлений совпадает, потому что между этими видами недуга много общего, но по мере развития заболевания разница становится заметнее.
Здесь мы будем говорить об ожидаемой продолжительности жизни, поэтому, возможно, вы не захотите читать дальше.
Боковой амиотрофический склероз (БАС)
Это самая распространенная форма заболевания, когда в патологический процесс вовлечены двигательные нейроны и головного, и спинного мозга.
БАС характеризуется слабостью и чувством сильной усталости в конечностях. Некоторые люди отмечают слабость в ногах при ходьбе и настолько сильную слабость в руках, что не могут удержать вещи и роняют их. Средняя продолжительность жизни — от двух до пяти лет с момента появления симптомов.
Прогрессирующий бульбарный паралич (ПБП)
Термин используется в основном в зарубежной литературе. Основное отличие ПБП от других видов болезни двигательного нейрона — быстро нарастающие нарушения речи и глотания. Продолжительность жизни колеблется между шестью месяцами и тремя годами с начала появления симптомов.
Первичный латеральный склероз (ПЛС)
Редкая форма БДН, затрагивающая исключительно двигательные нейроны головного мозга, что выражается преимущественно в виде слабости в ногах, хотя у некоторых больных отмечается неловкость в руках или проблемы с речью. ПЛС не сокращает продолжительность жизни, однако есть вероятность, что на определенном этапе болезни присоединится поражение двигательных нейронов спинного мозга, и в таком случае пациенту будет поставлен диагноз БАС.
Узнайте больше о ПЛС
Прогрессирующая мышечная атрофия (ПМА)
Это редкий вид БДН, при котором в основном повреждаются двигательные нейроны спинного мозга. Заболевание в большинстве случаев начинается со слабости или неловкости в руках. Большинство людей живут с этим видом БДН более пяти лет.
Узнайте больше о ПМА
Здесь приведены наиболее часто встречающиеся симптомы и характеристики разных видов БДН. Однако необходимо помнить, что при одном и том же виде болезни двигательного нейрона симптомы у разных людей могут проявляться по-разному, прогноз также может отличаться.
В случае с болезнью двигательного нейрона вообще очень сложно говорить о прогнозе. Редко, но бывают случаи, когда люди живут десятки лет. Самый известный в мире человек, который живет с БАС больше 50 лет — профессор Стивен Хокинг. В то же время случается, что кто-то уходит уже через несколько месяцев после начала заболевания. Тем не менее, можно сказать, что средняя продолжительность жизни составляет от двух до пяти лет с момента появления симптомов. Примерно 10% людей с БДН будет жить около 10 лет.
Узнайте больше в статье «Виды БАС»
Диагностика болезни моторных нейронов
Не существует каких-либо специальных исследований для диагностики большинства болезней мотонейронов, хотя в настоящее время существуют генетическое тестирование для генов SMA. Симптомы могут различаться у больных и на ранних стадиях заболевания могут быть похожими на симптомы других заболеваний, что затрудняет диагностику. За физическим осмотром следует тщательное неврологическое обследование. Неврологические тесты будут оценивать двигательные и сенсорные навыки, функционирование нервной системы, слух и речь, зрение, координацию и равновесие, психическое состояние и изменения настроения или поведения.
Исследования для исключения других заболеваний или измерения степени поражения мышц, могут включать следующие:
Электромиография (ЭМГ) используется для диагностики расстройств нижних моторных нейронов, а также нарушений мышц и периферических нервов. При ЭМГ врачом вводится тонкий игольчатый электрод, прикрепленный к регистрирующему инструменту, в мышцу для оценки электрической активности во время произвольного сокращения и в состоянии покоя. Электрическая активность в мышце вызвана более нижними двигательными нейронами. Когда двигательные нейроны утрачиваются, в мышце возникают характерные аномальные электрические сигналы. Тестирование обычно длится около часа или более, в зависимости от количества тестируемых мышц и нервов.
ЭМГ как правило проводится в сочетании с исследованием скорости нервной проводимости. Исследования нервной проводимости измеряет скорости передачи импульсов в нервах от небольших электродов, прикрепленных к коже, а также их силу. Небольшой импульс электричества (подобный толчке от статического электричества) стимулирует нерв, который отвечает за конкретную мышцу. Второй комплект электродов передает ответный электрический сигнал на записывающее устройство. Исследования нервной проводимости помогают дифференцировать болезни нижних моторных нейронов от периферической невропатии и могут обнаруживать нарушения в сенсорных нервах.
Лабораторные анализы крови, мочи и других веществ позволяют исключить мышечные заболевания и другие расстройства, которые могут иметь симптомы, сходные с симптомами болезни мотонейронов. Например, анализ спинномозговой жидкости, которая окружает мозг и спинной мозг, может обнаруживать инфекции или воспаление, которые также могут вызывать мышечную жесткость. Анализы крови могут назначаться для измерения уровней белковой креатинкиназы (необходима для химических реакций, которые вырабатывают энергию для мышечных сокращений); высокие уровни позволяют диагностировать мышечные заболевания, такие как мышечная дистрофия.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) использует мощное магнитное поле для получения детальных изображений тканей, органов, костей, нервов и других структур тела. МРТ часто используется для исключения болезни, которые воздействуют на голову, шею и спинной мозг. МРТ-изображения позволяют диагностировать опухоли головного и спинного мозга, заболевания глаз, воспаление, инфекцию и сосудистые нарушения, которые могут привести к инсульту. МРТ также может обнаруживать и контролировать воспалительные заболевания, такие как рассеянный склероз. Магнитно-резонансная спектроскопия — это тип МРТ-сканирования, который измеряет уровень химических веществ в головном мозге и может использоваться для оценки целостности верхних моторных нейронов.
Биопсия мышц или нервов позволяет подтвердить наличие неврологических нарушений, в частности нарушения регенерации нервов. Небольшой образец мышечной или нервной ткани берется под местным анестетиком и исследуется под микроскопом. Образец может быть удален хирургическим путем через разрез на коже или путем биопсии, при которой тонкая полая игла вводится через кожу в мышцу. Небольшая часть мышечной ткани остается в полой игле, когда она удаляется из тела. Хотя это исследование может предоставить ценную информацию о степени повреждения, это инвазивная процедура, и многие эксперты считают, что биопсия не всегда необходима для диагностики.
Транскраниальная магнитная стимуляция была впервые разработана как диагностический инструмент для изучения областей головного мозга, связанных с двигательной активностью. Она также используется в качестве лечения некоторых заболеваний. Эта неинвазивная процедура создает магнитный импульс внутри мозга, который вызывает двигательную активность в области тела. Электроды, прикрепленные к различным областям тела, собирают и регистрируют электрическую активность в мышцах. Меры вызванной активности могут диагностировать двигательную нервную дисфункцию при болезни мотонейронов или в мониторинге прогрессирования заболевания.
В последние годы в связи с увеличением численности пожилого населения в развитых странах отмечается неуклонный рост нейродегенеративных заболеваний, к числу которых относится болезнь Паркинсона (БП) [16, 18, 36]. Распространенность БП колеблется от 100 до 300 человек на 100 000 населения [54]. В возрастной группе старше 65 лет распространенность характеризуется более высокими показателями — от 1280 до 1500 на 100 000 населения [40].
Несмотря на достаточную изученность заболевания, его диагностика часто бывает запоздалой. Одной из причин поздней диагностики является несвоевременное обращение к врачу. Анализ обращаемости пациентов с БП в одном из округов Москвы показал, что большинство больных впервые обратились за медицинской помощью в период, когда имелись уже достаточно выраженные проявления заболевания: у 67% отмечалась 2-2,5 стадия болезни с двусторонней симптоматикой; 5% — находились на 3-й стадии и только 28% имели 1-ю стадию БП [5]. По данным исследования, проведенного в США, 25% больным диагноз БП не был поставлен в течение 2 лет с момента появления первых симптомов, при этом 46% из них обратились к врачу в течение 6 мес после развития клинических проявлений [121]. Второй важнейший фактор несвоевременной диагностики — несовершенство диагностических критериев.
На сегодняшний день диагноз БП основывается исключительно на клинической картине заболевания. Для постановки диагноза БП используются критерии Общества БП Великобритании [73], которые включают диагностику синдрома паркинсонизма, а также критерии, исключающие и подтверждающие БП. Однако их использование дает до 24% неправильных диагнозов БП [74]. Поэтому встает вопрос о поиске дополнительных критериев (биохимические, нейровизуализационные, нейрофизиологические, генетические), способных повысить точность диагностики.
Методы функциональной нейровизуализации
Поскольку при БП речь идет о гибели нейронов в определенной структуре — черной субстанции, то методы нейровизуализации обоснованно рассматриваются как единственные дополнительные методы, которые могут прижизненно выявить наличие патологического процесса, характерного для БП. К таким методам относят позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ), однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ), протонную магнитно-резонансную спектроскопию ((1Н)-МРС).
При помощи ПЭТ с [18F]-флюородопой можно метить пресинаптические дофаминергические терминали, количество которых при БП прогрессирующе уменьшается [52]. Для БП характерно уменьшение захвата [18F]-флюродопы нейронами скорлупы на стороне, противоположной двигательным симптомам. Аналогичные изменения отмечаются и на другой стороне, но в меньшей степени, отражая асимметричность нейродегенеративного процесса [50, 90]. Cкорость аккумуляции [18F]-флюородопы в стриатуме отражает процесс транспорта флюородопы в стриатные везикулы и ее последующее декарбоксилирование [91]. Критерием БП является снижение захвата этого радиолиганда на 30% и более [52]. При обследовании близнецов, один из которых страдал БП, снижение захвата меченой флюородопы в стриатуме обнаружено у 44% клинически здоровых монозиготных и 11% дизиготных близнецов [82, 97]. При обследовании здоровых родственников больных БП в 7 семьях выявлены случаи бессимптомного заболевания. ПЭТ-индекс прогнозирования показал вероятность клинического дебюта БП на IV-VII декаде жизни у 34% обследованных. Уже через 1 год этот прогноз подтвердился в 36% случаев [50].
Использование ПЭТ позволило рассчитать скорость потери дофаминергических нейронов в год. Это количество, по данным разных авторов, составляет от 2 до 9% ежегодно [90], а соответственно рассчитанная продолжительность доклинической стадии БП — 6,0±3,0 года [51, 52].
Оценить состояние пресинаптических структур можно, используя другие радиофармакологические препараты, например [11С]-дигидротетрабеназин. Этот радиолиганд позволяет метить переносчиков везикулярного моноамина [80]. Более доступная методика — ПЭТ с F18-дезоксиглюкозой, однако ее информативность невысока. Ожидаемой редукции локальной скорости утилизации глюкозы в полосатом теле не выявлено. У пациентов на начальных стадиях БП наблюдается мелкоочаговый незначительный гипометаболизм в различных структурах коры головного мозга мозаичного характера или отсутствие патологических изменений метаболизма [18].
Выполнение ОФЭКТ с препаратами на основе тропана ([123I]-β-CIT, [123I]-FP-СIT или [11С]-CFT позволяет определить количество переносчика дофамина в синаптической щели. Эти радиолиганды связываются в окончаниях нигростриарных нейронов с мембранным дофаминовым транспортером, обеспечивающим обратный захват дофамина [47]. Для БП характерно асимметричное снижение захвата в скорлупе [104]. Связывание с мембранным переносчиком дофамина является более чувствительным маркером раннего периода болезни с бо льшим снижением захвата в начале заболевания по сравнению с дигидротетрабеназином и флюородопой [111]. Менее выраженное снижение захвата [18F]-флюородопы в раннем периоде, возможно, отражает компенсаторное повышение активности декарбоксилазы. Когда же эта компенсация становится недостаточной, появляется симптоматика [84].
Оценить состояние дофаминовых рецепторов можно, выполнив ПЭТ или ОФЭКТ с лигандом дофаминовых D2-рецепторов [11С]-раклопридом [89]. Установлено [99], что на начальных стадиях болезни отмечается увеличение плотности D2-рецепторов (плотность постсинаптических D1-рецепторов при этом не меняется). Считают, что такого рода сдвиги отражают механизмы компенсации в условиях дефицита дофамина. На поздних стадиях в большей степени уменьшается плотность D1-рецепторов, при относительной сохранности D2-рецепторов. Эти изменения происходят в контралатеральном по отношению к стороне проявления симптомов стриатуме [115].
Метод (1Н)-МРС позволяет оценить метаболизм в практически любой зоне головного мозга. По данным И.В. Литвиненко [18], при БП в первую очередь в проекции компактной части черной субстанции выявляется снижение уровня N-ацетиласпартата (NAA) и повышение концентрации холина (Cho), что приводит к достоверному снижению соотношения NAA/Cho. У больных на ранних стадиях БП (I-II стадии по шкале Хена и Яра) эти метаболические сдвиги были единственными изменениями по данным (1Н)-МРС. В проекции скорлупы и бледного шара изменений на начальных стадиях БП не было.
Несмотря на высокую информативность методов функциональной нейровизуализации, они, к сожалению, не могут быть использованы в практической медицине из-за технологически сложного оборудования[], которое может быть доступно лишь крупным медицинским центрам. Поэтому во всем мире эти исследования используют преимущественно с научной целью.
Методы структурной нейровизуализации
В этом случае речь идет о рентгеновской компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной компьютерной томографии (МРТ). Следует признать, что эти методы являются малоинформативными в плане подтверждения диагноза БП, но могут быть важны для исключения вторичного паркинсонизма, вызванного черепно-мозговыми травмами, опухолевыми образованиями, сосудистым поражением и др. [24].
Основными структурными изменениями у больных с БП является церебральная атрофия в виде расширения корковых борозд и желудочковой системы мозга. Выраженность атрофии нарастает параллельно увеличению тяжести и продолжительности заболевания [27, 37, 110]. Так, при I-III стадии заболевания церебральная атрофия выявляется в 23,5%, при IV-V стадии — в 100% случаев [2]. Выраженность атрофического процесса при акинетико-ригидной форме БП выше, чем дрожательной [36].
Попытки использовать морфометрическую оценку ширины зоны, соответствующей компактной части черной субстанции, как диагностический критерий БП не увенчались успехом — происходит «перекрытие» по этому показателю между больными БП и контрольной группой [17]. По данным F. Lallement и соавт. [83], на МРТ при БП может обнаруживаться двустороннее снижение интенсивности сигнала в задней части скорлупы. Однако этот признак неспецифичен и может выявляться при других нейродегенеративных заболеваниях [83].
Биохимические маркеры БП
В качестве биохимического маркера может выступать снижение активности митохондриального комплекса I, которое выявляется не только в черной субстанции, но и в тромбоцитах [64] и клетках скелетной мускулатуры [96]. Предпринимаются попытки определять уровень тирозин-гидроксилазы, дофамина и рецепторов дофамина в лимфоцитах периферической крови, количество которых может снижаться уже при начальных проявлениях БП [55, 56].
В последние годы повышенное внимание уделяется механизмам оксидантного стресса в патогенезе БП. В качестве маркера оксидантного стресса в периферической крови выявляют повышение активности фермента супроксиддисмутазы в эритроцитах, относящегося к естественным антиоксидантам [118]. Согласно другим исследованиям, в сыворотке крови и моче повышается содержание 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина, являющегося одним из продуктов окислительного повреждения ДНК [79].
При БП показано повышение уровня глицина, глутамата и аспартата в плазме крови, что объясняют механизмами эксайтотоксичности, вовлеченными в процесс дегенерации нейронов [76]. Также выявлено снижение уровня глутамата (в том числе и на ранних стадиях), аспартата, ГАМК в ликворе [63, 114]. Для БП считается характерным снижение в спинномозговой жидкости изолейцина, аланина, лизина и умеренное повышение глутамина [85]. У пациентов с БП нередко отмечается увеличение концентрации пирувата в плазме крови, связанное с изменением активности пируват-дегидрогиназы [106]. Об усилении дофаминового катаболизма свидетельствует достоверное снижение соотношения дофамин/ДОФУК (3,4-диоксифенилуксусной кислоты) в моче и уменьшение экскреции дофамина, 3,4-диоксифенилаланина (ДОФА), норадреналина, что коррелирует со степенью тяжести симптоматики [28]. Недавние экспериментальные исследования подтвердили, что снижение содержания в моче ДОФА, особенно ДОФУК, прямо коррелирует со степенью разрушения дофаминергических нейронов в мозге крыс [33].
Таким образом, на сегодняшний день нельзя говорить о каком-то специфическом биохимическом маркере заболевания. Выявлен ряд характерных изменений, специфичных не только для БП, но и ряда других заболеваний. Работа в этом направлении продолжится, и, возможно, через какое-то время удастся отобрать маркеры, обнаружение которых позволит включить пациента в группу риска по БП.
Транскраниальное ультразвуковое сканирование головного мозга
Применение транскраниальной сонографии (TКС) при БП основано на получении гиперэхогенного сигнала от черной субстанции за счет увеличенного в ней содержания железа. Гиперэхогенность на начальных стадиях БП выявляется на стороне, контралатеральной двигательным нарушениям, более чем у 90% больных [43, 44, 116]. Приблизительно у 40% родственников первой степени пациентов с БП обнаруживаются изменения при ТКС. Гиперэхогенность черной субстанции может быть также выявлена и у 9% клинически здоровых людей. Дополнительно заметим, что у здоровых лиц с усиленной эхогенностью черной субстанции при ПЭТ было обнаружено значительное снижение накопления [18F]-флюородофы в полосатом теле в 60% случаев по сравнению с контролем.
Несмотря на небольшой опыт применения ТКС в диагностике БП, в литературе уже описано 8 случаев обнаружения гиперэхогенности черной субстанции с последующей манифестацией симптомов БП в течение нескольких лет [42]. Несомненными преимуществами метода являются низкая стоимость, неинвазивность, короткое время проведения исследования, возможность многократного повторения исследования в динамике. Возможно, при накоплении достаточного опыта этот метод может быть использован в качестве скрининг-обследования, однако его результаты нуждаются в подтверждении другими методиками.
Исследование обоняния
Согласно концепции H. Braak и соавт. [49], нейродегенеративный процесс при БП первоначально захватывает обонятельную луковицу, переднее ольфакторное ядро, дорсальное ядро вагусного нерва (I стадия), затем он распространяется по мозговому стволу, вовлекая голубое пятно, ядра шва, зоны, ответственные за REM-сон (II стадия), и только потом переходит на черную субстанцию полосатого тела (III стадия) [49]. Поэтому обонятельная дисфункция (гипосмия, аносмия) является одним из первых признаков БП. Для диагностики проводят оценку обонятельного порога, способности к различению и отождествлению запахов. При исследовании типа «случай — контроль» были выявлены изменения у 68% пациентов с начальными стадиями БП, тогда как в контроле потеря обоняния наблюдалась только у 3% [70]. При обследовании 30 человек с идиопатической потерей обоняния с помощью ТКС и ОФЭКТ у 11 был выявлен усиленный эхо-сигнал от черной субстанции, а у 5 из этих 11 пациентов показано снижение захвата радиолиганда при ОФЭКТ [108]. Обонятельная дисфункция также наблюдается у 10-23% здоровых родственников пациентов с БП [98]. При наблюдении за близнецами, один из которых страдал БП, описаны случаи развития симптомов паркинсонизма и у до того здоровых близнецов, у которых за несколько лет до этого фиксировались более низкие показатели по тестам на обоняние по сравнению с другими здоровыми близнецами [86].
Транскраниальная магнитная стимуляция
В ряде исследований [59,78] было показано уменьшение времени центрального моторного поведения (ВЦМП) и повышение амплитуды вызванного моторного ответа (ВМО). Увеличение амплитуды оказалось тем большим, чем более выраженными были симптомы заболевания. Укорочение ВЦМП связывали с возможной активацией наиболее быстро проводящих мотонейронов, а инкримент амплитуды ВМО — с повышенной возбудимостью корковых и/или спинальных мотонейронов [61]. В основе этих изменений, вероятно, лежит дисбаланс возбуждающих и тормозных влияний с преобладанием возбуждающих холин- и глутаматергических систем.
Регистрация саккадических движений глаз
Для БП характерно изменение параметров саккадических движений глаз, что объясняется снижением тормозных связей ретикулярной части черной субстанции с верхними буграми четверохолмия на фоне падения выработки дофамина [4]. Саккады — скачкообразные быстрые содружественные фиксирующие движения глаз, возникающие при переводе взора с одного неподвижного предмета на другой. При окулографическом обследовании пациентов с начальными стадиями БП (I-II стадия по шкале Хена и Яра) выявляются бо`льшие, чем в норме, средние значения латентных периодов (интервал времени от смены положения значимых зрительных стимулов до начала осуществления саккады), а также времени перемещения взора, что связано с увеличением доли особой группы движений глаз — мультисаккад, когда достижение глазом цели осуществляется не одной, а несколькими (двумя, тремя и более) последовательными саккадами [35, 57].
Электроэнцефалография (ЭЭГ)
На ЭЭГ у пациентов с БП наблюдается снижение α-активности и увеличение мощности медленных ритмов (θ- и δ-) в обоих полушариях [10, 11, 34, 49, 92]. Наибольшую представленность в спектре имеет θ-ритм [103]. Замедление электрической активности головного мозга выявляется уже на ранних стадиях заболевания, более выражено при акинетико-ригидной форме и усиливается по мере прогрессирования БП и усугубления двигательного дефекта у больных [9, 27, 36, 41, 107]. Главной особенностью α-ритма при БП является его приближение к нижней границе спектра [31, 92]. Обнаруживается корреляция между выраженностью акинезии и замедлением α-ритма в состоянии бодрствования [105]. Напротив, ряд авторов [8, 117] при паркинсонизме указывали на тенденцию к десинхронизации фоновой ЭЭГ с появлением быстрых ритмов с частотой до 100 в 1 с. У пациентов с легкими и умеренными стадиями заболевания обнаружено снижение мощности β- и γ-активности наряду с ее повышением в θ- и α1-диапазонах частот [109], а у пациентов с поздними стадиями БП — усиление β-активности [65].
Вызванные потенциалы (ВП)
При обследовании пациентов с помощью зрительных ВП (ЗВП) на стадии гемипаркинсонизма показано снижение максимальной амплитуды поздних компонентов и увеличение латентности раннего позитивного компонента ответа P100 по сравнению с «интактным» полушарием. Асимметрия амплитуд и латентностей исчезала по мере прогрессирования заболевания [45, 88]. При БП увеличивается латентость не только компонента Р100, но и N75 и N145, при этом ее значения коррелируют с тяжестью моторных проявлений и длительностью заболевания [53, 94]. Изменения ЗВП объясняют биохимическими и электрофизиологическими изменениями в сетчатке, нейроны которой богаты дофамином, что подтверждается данными электроретинографии [93]. В то же время другое исследование ЗВП на реверсивный шахматный паттерн у пациентов с БП, проведенное S. Ozden и соавт. [95], не обнаружило значимой амплитудно-временной асимметрии компонентов между более и менее пораженной сторонами при стимуляции соответствующего глаза. Также не было выявлено и корреляций между этими показателями и клиническими проявлениями БП за исключением брадикинезии. При анализе результатов исследования ЗВП на вспышку света отмечено отсутствие разницы показателей у пациентов в зависимости от стадии заболевания.
При исследовании соматосенсорных ВП (ССВП) при БП обнаруживается уменьшение амплитуд и увеличение латентностей отдельных пиков, в частности, снижение амплитуды пиков Р37 и N50 при стимуляции нижних конечностей [112], уменьшение амплитуды компонента N31 и увеличение латентности Р44, коррелирующие с возрастом пациентов [62]. Изучались изменения показателей ССВП на стадии односторонних клинических проявлений, отмечено снижение пика N30, при этом связи между амплитудно-временными характеристиками данного компонента и стороной клинических проявлений выявлено не было [60, 75].
При исследовании коротколатентных стволовых ВП на акустическую стимуляцию было выявлено достоверное увеличение латентности и снижение амплитудных параметров V компонента [120]. Однако увеличение интерпиковой латентости компонентов I и V характерно только для БП в сочетании с деменцией, а группа пациентов без деменции (т.е. начальные стадии заболевания) и контроль вообще не имели достоверных различий по данному показателю [71]. Отмечено увеличение латентного периода пиков I [38] и III [58] при БП.
При изучении когнитивных вызванных потенциалов при БП отмечается снижение амплитуды потенциала Р300 в теменных отделах с максимальными ее значениями в лобных отведениях [15] и удлинение латентного периода [12]. Изменения потенциала Р300 характерны только для пациентов с деменцией, а пациенты без деменции по этим показателям не отличаются от контрольной группы [113]. При БП без деменции отмечается отсутствие межполушарной асимметрии при невербальной стимуляции, что может свидетельствовать о дисфункции субдоминантного полушария [15].
Для БП характерно снижение амплитуд основных компонентов обонятельных вызванных потенциалов вплоть до их исчезновения [102] и увеличение латентностей пиков даже при отсутствии нарушений по основным обонятельным тестам [67-69].
Электромиография и электронейромиография
Проведение электромиографического исследования с помощью накожных электродов позволяет выявить ряд изменений на ЭМГ у больных с БП [48]. У пациентов с дрожательной формой заболевания регистрируется залповая активность с высоковольтными колебаниями биопотенциала мышц в покое по типу залпов с частотой 4-8 в 1 с, что отражает ритм тремора. Электромиографическая регистрация тремора показала, что залповая активность носит реципрокный характер, т.е. на момент паузы в агонисте приходится залповый разряд в антагонисте [30, 31]. При акинетико-ригидной форме заболевания электромиограмма носит стационарный тип и формируется на основе ритмической асинхронной стационарной активности двигательных единиц [19]. При прогрессировании БП амплитуда тремора увеличивается, а частота залпов снижается [39, 87]. Считается, что низкочастотный тремор имеет более высокую амплитуду и большую продолжительность залпа [46, 101, 119]. По мере нарастания мышечного тонуса в поздних стадиях заболевания происходит подавление залповой активности [26].
Изменения на ЭМГ могут выявляться на субклинических и ранних стадиях БП [72]. Они могут также выявляться у 17,3% здоровых людей среднего и 26,2% пожилого возраста, что отражает наличие скрытой экстрапирамидной недостаточности и ослабление тормозных надсегментарных влияний с возрастом [16, 23]. У здоровых родственников больных паркинсонизмом, в 45% случаев обнаруживается наличие залповой активности на ЭМГ [13, 22]. Обследование клинически интактных конечностей у пациентов с I стадией БП с помощью ЭМГ со спектральным анализом выявило изменения в 71% случаев в верхних и 58% — в нижних конечностях [6]. Эти данные представляют определенный интерес в качестве перспективной возможности применения данной методики как инструмента, облегчающего раннюю диагностику БП.
Результаты применения стимуляционной миографии — электронейромиографии у больных с БП противоречивы. Некоторые авторы отмечали снижение амплитуды М-ответа на ЭНМГ [3, 81]. По результатам наших исследований [1], для ранних стадий БП характерно увеличение амплитуды М-ответа в мышцах кистей и стоп на стороне дебюта двигательных нарушений, что подтверждается результатами других исследований [29, 66]. У больных с БП амплитуда М-ответа в мышцах кисти выше, чем у больных с сосудистым паркинсонизмом [7]. Скорость проведения импульса (СПИ) по периферическим нервам у больных с БП также претерпевает изменения: имеется снижение СПИ при БП, связанное, вероятно, с ослаблением нисходящих супраспинальных и внутрисегментарных тонических импульсаций и облегчением функции α-мотонейронов [3]. Описано повышение СПИ при БП [7]. По нашим данным, у пациентов с начальными стадиями БП происходит усиление проведения по двигательным волокнам периферических нервов, что проявляется в увеличении СПИ и уменьшении показателей латентности М-ответа. Высокие значения СПИ, по-видимому, объясняются уменьшением нисходящих тормозных влияний со стороны нигроспинального тракта на интернейроны тонического рефлекса растяжения и повышением возбудимости спинальных мотонейронов [23, 81]. Для оценки функционального состояния мотонейронного аппарата спинного мозга используют и моносинаптическое тестирование (Н-рефлекс), исследование которого, как правило, указывает на повышенную возбудимость спинального -мотонейронального аппарата [14, 20, 21, 25 ,32, 77]. При БП отмечается снижение латентного периода, уменьшение порога вызывания и увеличение амплитуды Н-ответа [1, 100].
Заключение
Приведенный обзор показывает, что на сегодняшний день не существует ни одного метода (за исключением малодоступных вариантов ПЭТ и ОФЭКТ), который позволил бы выявлять определенные признаки (критерии) заболевания. Возможно, в ближайшее десятилетие удастся определить круг дополнительных исследований, которые будут обладать достаточным уровнем доказательности, чтобы рекомендовать их в список необходимых методов диагностики БП. Вероятно, это будут несколько биомаркеров, легко доступных для анализа. На данный момент, согласно протоколу ведения больных с БП, утвержденного Минздравом РФ (2005), в перечень медицинских услуг при БП включен лишь сбор анамнеза и неврологический осмотр. МРТ и КТ рекомендовано проводить при наличии симптомов, не характерных для БП, с целью исключения других заболеваний. Разработка биомаркеров значительно повысит точность диагностики на ранних стадиях болезни и позволит выделить группу риска по данному заболеванию при выявлении изменений у клинически здоровых людей.
[] Основная сложность состоит в необходимости использования короткоживущих меченных (радиоактивных) соединений, получение которых возможно только на соответствующих установках.
