Медицинская реабилитация детей, страдающих мышечной дистрофией

Данный термин объединяет группу хронических нервно-мышечных заболеваний, сопровождающихся первичным поражением мышц. Прогрессирующие мышечные дистрофии проявляются различными нарушениями в строении и метаболизме ткани мышц, приводящими к снижению силы и появлению прогрессирующей слабости в мышцах. Патологии отличаются неуклонным прогрессирующим течением.

Этиология и патогенез

Первичные формы заболеваний обусловлены генетически детерминированными нарушениями в функционировании митохондрий, ионных каналов миофибрилл, сбоями в процессе синтеза мышечных белков и ферментов, регулирующих метаболизм в мышечных тканях. Дефектный ген, вызывающий прогрессирующие мышечные дистрофии, может наследоваться доминантно, рецессивно и в X-сцепленной форме наследования.

Приобретенные формы заболеваний могут развиваться на фоне эндокринных патологий, хронических интоксикаций, авитаминоза, мальабсорбции, тяжелых хронических болезней внутренних органов, опухолевых процессов.

Симптомы мышечной дистрофии

• Снижение тонуса пораженных мышц.
• Нарушение походки и осанки.
• Атрофия мышц при сохранной кожной чувствительности.
• Быстрая утомляемость.
• Увеличение конечностей в объеме из-за разрастания соединительной ткани на месте мышц.
• Кардиомиопатия.
• Нарушение дыхания.
• Умственная отсталость.
• Нарушение подвижности суставов.
• При поражении мышц лица мимика становится беднее, а речь — менее внятной.

Мышечная дистрофия у детей проявляется потерей физических навыков, приобретенных до болезни: ребенок перестает ходить, держать голову, сидеть.

Часто встречающиеся разновидности болезни

• Мышечная дистрофия Дюшена.

Болезнь развивается у детей в возрасте 3–5 лет. Она начинается с поражения нижних конечностей и постепенно поднимается выше. Это быстропрогрессирующая форма, которая приводит к атрофии мышц уже через 5 лет. Для нее характерно поражение сердца и развитие психических расстройств.

• Мышечная дистрофия Беккера.

Процесс начинается также с нижних конечностей. Впервые слабость в ногах и утомляемость появляются в возрасте 15–20 лет. Переход заболевания на верхние конечности вследствие мышечной дистрофии наблюдается у взрослых уже после 50 лет.

Классификация миопатий

Миопатии разделяют на две большие подгруппы — первичные и приобретенные.

Первичные миопатии обусловлены генетическими нарушениями. Для них характерно постепенное прогрессирующее течение. Известные наследственные миопатии — ювенильная миопатия Эрба, миопатия Дюшенна, плече-лопаточно-лицевая миопатия Ландузи-Дежерина, болезнь Помпе (для которой доступна патогенетическая терапия)1.

К первичным относятся дистальные формы (дистальная мышечная дистрофия). Это группа редких прогрессирующих генетических нарушений, при которых происходит истощение (атрофия) и слабость мышц, удаленных от центра тела, — мышц рук и ног. К ним относится дистальная миопатия Миоши, дистальная мышечная дистрофия с вакуолями «в оправе» (Нонака), Веландера, Лейна, тибиальная мышечная дистрофия Удда, другие2.

Первичные формы связаны с одной или более генетической мутацией, которые ответственны за появление дефектов в белках, обеспечивающих мышечный тонус и сокращение, а также некоторых ферментов. Например, одна из самых распространенных наследственных форм, миопатия Немалина, обусловлена мутациями в 10 генах. Все они имеют отношение к выработке белков3. Еще одно редкое заболевание, болезнь Помпе обусловлена врожденной недостаточностью фермента и связанного с этим накоплением гликогена в мышечных тканях.

Дефектный ген может наследоваться рецессивно или доминантно, иногда он наследуется сцеплено с Х-хромосомой.

Приобретенные миопатии разделяют на воспалительные (дерматомиозит, полимиозит), инфекционные, метаболическое, эндокринные, лекарственные, токсические. Они развиваются на фоне сопутствующих заболеваний и патологических состояний, например:

• Приема лекарственных препаратов (глюкокортикостероиды);
• Приема алкоголя;
• Поступления в организм токсинов (токсическая форма);
• Эндокринных расстройств (нарушение функции щитовидной железы и др.);
• Авитаминозов;
• Сердечной недостаточности;
• Нарушения работы печени;
• Злокачественных заболеваний, др.

Диагностика

Лечением и обследованием больных с мышечной дистрофией занимается врач-невролог. Заподозрить заболевание позволяют симптомы и жалобы больного. Для уточнения диагноза применяются:

• определение уровня фермента КФК (креатинфосфокиназы) в крови. При болезни этот показатель повышается в несколько раз;
• электромиография. О болезни свидетельствует снижение электрической активности мышц;
• биопсия. Метод подразумевает забор материала и последующий анализ под микроскопом. Исследование помогает исключить другие болезни;
• генетический анализ.

Генетическое исследование является конечной точкой диагностики . Проводится секвенирование гена LAMA2. Для подтверждения диагноза необходимо выявление гомозиготной или двух компаунд-гетерози готных мутаций. В случае обнаружения только одной точечной мутации в гетерозиготном состоянии при наличии характерной клинической картины или значимого повышения уровня КФК в крови и гиперсигнала от белого вещества на Т2 по данным МРТ головного мозга целесообразно проведение хромосомного микроматричного анализа с целью поиска крупных делеций и дупликаций, которые встречаются с высокой частотой — по разным данным, от 18% до 30–40% мутаций в гене LAMA2. Корреляции генотипа и фенотипа Прогноз тяжести заболевания зависит от возраста дебюта первых симптомов, наличия или отсутствия экспресcии ламинина-α2 при проведении иммуногистохимического тестирования мышечного биоптата, типа мутации и ее влияния на функцию белка. Для МД-МД приобретение навыка самостоятельной ходьбы является критически важной клинической характеристикой тяжести заболевания. Фенотип ВМД 1А типа ассоциирован с мутациями, приводящими к прекращению синтеза белка. В основном, это нонсенс-варианты, при которых формируется стоп-кодон. Для таких пациентов характерно тяжелое течение заболевания с ранним началом, дыхательными нарушениями, часто с необходимостью респираторной поддержки, отсутствием самостоятельной ходьбы. По данным биопсии определяется полное отсутствие экспрессии ламинина-α2 в мышцах и коже.

Формы заболевания с началом в детском или взрослом возрасте, более мягким течением, достижением навыка самостоятельной ходьбы вызваны гомозиготными или компаунд-гетерозиготными миссенс-заменами, а также крупными делециями с восстановлением рамки считывания. Эти мутации приводят к снижению или почти нормальной экспрессии ламинина-α2 и влияют на полимеризацию мерозина. Большинство исследований подтверждают прямую корреляцию генотипа и фенотипа. Несмотря на это F. Geranmayeh и соавт. сообщили о семье, члены которой имели гомозиготные миссенсмутации в гене LAMA2, при этом не все приобрели способность самостоятельной ходьбы.

Дифференциальный диагноз Мерозин-негативную ВМД следует дифференцировать с заболеваниями, сопровождающимися мышечной слабостью и гипотонией с первых месяцев жизни. В первую очередь, это другие формы врожденных миопатий (ВМД Ульриха, синдром ригидного позвоночника, болезнь центрального стержня, немалиновая, центронуклеарная миопатии, дистрогликанопатии, ВМД Фукуямы), врожденные миастенические синдромы, спинальная мышечная атрофия. Отличительными чертами ВМД 1А типа являются наиболее высокие среди всех врожденных миопатий показатели КФК, превышающие норму в 2–17 раз, и изменения на МРТ головного мозга (гиперинтенсивный сигнал от белого вещества в режиме Т2, структурные аномалии). При ВМД Фукуямы и дистрогликанопатиях может отмечаться частичный дефицит мерозина, выявляемый при биопсии мышечной ткани; антитела к длинному фрагменту α2-цепи ламинина помогают отличить первичный дефицит мерозина от вторичного. Структурные изменения головного мозга, встречающиеся при ВМД с дефектами гликозилирования (мышечно-глазо-мозговой синдром, ВМД Фукуямы, синдром Уокера–Варбурга), обычно более значительны и сопровождаются грубой задержкой психического развития и высокой частотой развития эпилепсии. Сочетание задержки развития и изменений на МРТ нередко заставляет дифференцировать ВМД 1А типа с лейкодистрофиями. Высокий уровень КФК, медленное прогрессирование со стабилизацией состояния после 1-го года жизни при мерозин-негативной ВМД и, напротив, быстрое неуклонно прогрессирующее течение, характерное для лейкодистрофий, помогают различить эти два состояния. Дифференциальный диагноз поздних форм LAMA2-связанной МД более затруднителен. I. Nelson и соавт. сообщили о 4 пациентах, двое из которых наблюдались с диагнозом миопатии Бетлема, двое с миодистрофией Эмери–Дрейфуса. У пациентов с диагнозом миопатии Бетлема определялся типичный фенотип коллагенопатии (кожные изменения, контрактуры крупных суставов). Пациенты с миодистрофией Эмери–Дрейфуса имели контрактуры в локтевых суставах, дилатационную кардиомиопатию и тяжелые нарушения сердечного ритма в виде желудочковой тахикардии и фибрилляции. Картина МРТ мышц, повышение уровня КФК в крови также соответствовали предполагаемым диагнозам. Двое наблюдаемых страдали фармакорезистентной эпилепсией. При проведении МРТ головного мозга патологические изменения выявлены у 3 человек. Всем пациентам было проведено генетическое тестирование, при котором обнаружены гомозиготные (2 случая) и компаунд-гетерозиготные (2 случая) мутации в гене LAMA2. На основании этого наблюдения авторами было предложено всем больным миопатией, в том числе взрослым, имеющим контрактуры в крупных суставах, изменения на МРТ головного мозга и даже изолированную кардиомиопатию, включать в диагностический поиск ген LAMA2. Также мягкие формы иногда приходится дифференцировать с невропатиями, при которых поражение нервов выходит на передний план в клинической картине, а легкая проксимальная мышечная слабость мало беспокоит пациентов и выявляется лишь при неврологическом тестировании.

Тактика ведения пациентов

В 2010 г. был опубликован Международный консенсус по стандартам лечения пациентов с ВМД, в котором подробно описаны объем и порядок оказания необходимой им помощи. Дети должны наблюдаться мультидисциплинарной командой специалистов, включающей педиатра, невролога, ортопеда, пульмонолога, диетолога, кардиолога, физического терапевта. Пациенты до 1 года и старше с тяжелыми или прогрессирующими формами (рефрактерные эпилептические приступы, тяжелая гипотония, нутритивные проблемы) должны осматриваться специалистами каждые 3–4 мес. Дети старше 1 года в стабильном состоянии нуждаются в рутинном обследовании каждые 4–6 мес. Обследование включает в себя оценку статуса питания, сердечной функции и ортопедических осложнений, выявление гастроэзофагального рефлюкса, проведение функциональных легочных тестов, ночной пульсоксиметрии или полисомнографии ослабленным детям с рецидивирующими респираторными инфекциями. Поскольку подавляющее большинство пациентов с ВМД не приобретают навык самостоятельной ходьбы и имеют прогрессирующее снижение мышечной массы, часто такие дети имеют низкий вес. Консультации гастроэнтеролога, диетолога рекомендованы 2 раза в год. Целью не является нормализация массы тела до стандартных значений, достаточна положительная динамика в ежегодной прибавке веса. Адекватное увеличение веса у таких детей может быть достигнуто дополнительным приемом гиперкалорийных смесей. Пациентам с нарушениями глотания, гастроэзофагеальным рефлюксом, аспирационными пневмониями могут потребоваться установка назогастрального зонда или чрескожной гастростомы. Посещение пульмонолога для оценки дыхательной функции должно быть как минимум ежегодным. Респираторные тесты включают в себя спирометрию и оценку эффективности кашля, проводятся с 4–6 лет. Показатели форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) <60% от прогнозируемого значения связаны с нарушениями дыхания во сне, ФЖЕЛ <40% от возрастной нормы связано с высоким риском ночной гиповентиляции. Таким пациентам обязательно измерение уровня сатурации и гиперкапнии во время ночного сна, при патологических показателях — проведение неинвазивной вентиляции легких. Больным с выраженными деформациями позвоночника, рецидивирующими дыхательными инфекциями рекомендовано проведение КТ грудной клетки для оценки наличия хронических ателектазов и компрессии дыхательных путей телами позвонков. Занятия с физическим терапевтом направлены на уменьшение мышечной гипотонии, увеличение двигательных возможностей пациента, предотвращение контрактур и респираторной дисфункции. Они включают ежедневную вертикализацию в ортопедических аппаратах, упражнения на растяжку и плавание в бассейне. Осмотр ортопедом и проведение рентгенографии позвоночника должны осуществляться, как минимум, раз в год. Более частая оценка оправдана в периоды быстрого роста и прогрессировании деформаций позвоночного столба. Ортезы и туторы используются для предотвращения прогрессирования деформаций суставов, обязательно использование корсета для поддержания осанки.

Кардиологическое обследование в отсутствие жалоб проводится в 5 и 10 лет, затем каждые 2 года и включает в себя электрокардиографию и эхокардиографию. Пациентам с тяжелой дыхательной недостаточностью, находящимся на аппаратной вентиляционной поддержке, обязательно ежегодное проведение эхокардиографии. Пациентам с жалобами на учащенное сердцебиение, повышенную утомляемость дополнительно проводится холтеровское мониторирование сердечного ритма.

Стратегии терапии

В настоящий момент исследуются несколько вариантов восстановления структуры базальной мембраны при МД-МД: Трансгенная экспрессия кДНК, кодирующей ламинин-α1, с использованием промотера куриного β-актина (CAG). Проводилась на мышиной модели dy3K/dy3K, у которой отмечено существенное восстановление мышц и периферических нервов с повышением силы. Эти исследования доказали, что ламинин-α1 может полностью заменить ламинин-α2. Однако этот подход не может быть применен в качестве генной терапии для доставки вирусными векторами, поскольку к ДНК белка ламинина слишком велика. Парентеральное введение рекомбинантного ламинина-111. Трудности применения у человека также заключаются в большом размере белка. Использование линкерных белков. У пациентов с МД-МД увеличена экспрессия ламинина-411, однако этот белок имеет низкое сродство с α-дистрогликаном и α7β1-интегрином. Была разработана уменьшенная версия белка агрина (мини-агрин, или маг), который значительно улучшает связывание с α-дистрогликаном. Инициация полимеризации ламинина. Для восстановления полимеризации ламинина был созданлинкерный белок, состоящий из фрагментов ламинина и нидогена αLNNd). Отмечено восстановление силы у мышей dy2J/dy2J, редукция фиброза по данным гистологии. Данный вариант лечения подходит лишь для малой группы пациентов, у которых экспрессия ламинина-α2 снижена незначительно.

Использование технологий CRISPR/Cas9. Отмечено восстановление синтеза полноразмерного ламинина-α2 в мышиной модели dy2J/dy2J, повышение силы мышц, уменьшение фиброза. Учитывая многообещающие результаты, финансирование и дальнейшая разработка технологий LAMA2 CRISPR является одной из приоритетных задач исследований. Помимо лечения, направленного на восстановление структуры базальной мембраны, разрабатывается терапия по предотвращению последствий повреждения мышц. Завершена I фаза открытого клинического исследования препарата омигаприла для пациентов с LAMA2- и COL6-связанными мышечными дистрофиями (CALLISTO). Омигаприл является ингибитором апоптоза, блокируя глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназу. Он уменьшает потерю массы, дегенерацию мышечных волокон, особенно в дыхательной мускулатуре, что способствует улучшению респираторных функций и профилактике осложнений. Другой препарат — лозартан — является блокатором рецепторов ангиотензина II типа I. Он влияет на активность трансформирующего фактора роста, уменьшая фиброз и улучшая клинические проявления. Другие препараты (бортезомид, преднизолон) не показали свою эффективность или имели значительные побочные эффекты при ВМД 1А типа. Несмотря на то что методы терапии, направленные на восстановление структурного дефекта, показывают более значимую степень клинического улучшения у пациентов с МД-МД, чем препараты патогенетической терапии, нельзя быть уверенными, что один метод лечения окажется достаточным для пациентов. Вероятно, наиболее успешными могут оказаться протоколы с комбинацией этих двух групп терапии.

Заключение

МД-ВМД является самой распространенной формой среди ВМД. Она крайне гетерогенна генетически и клинически, проявляясь, в подавляющем большинстве случаев, тяжелыми неамбулаторными фенотипами с полным отсутствием экспрессии мерозина в тканях, но также встречаются и легкие КП-формы с поздним дебютом заболевания, связанные со сниженным содержанием ламинина-α2 в мышцах и периферических нервах. Такая гетерогенность ведет к трудностям диагностики, особенно нетяжелых форм болезни. Знание особенностей клинического течения и патогенеза LAMA2-связанных мышечных дистрофий особенно актуально в условиях активно разрабатываемых специфических методов их терапии.

Лечение

На сегодняшний день ученые не изобрели средств, позволяющих избавиться от этой болезни.

Все существующие методики и препараты позволяют лишь ослабить выраженность симптомов и облегчить состояние:

• кортикостероиды (преднизолон). Повышают мышечную силу и задерживают развитие некоторых форм болезни;
• физические упражнения. Позволяют дольше сохранять подвижность суставов и нормальную осанку;
• мобильные устройства. Применяются для поддержки ослабленных мышц и облегчения передвижения.