Медуллобластома – злокачественная опухоль головного мозга, располагается в полушариях мозжечка, но чаще местом локализации медуллобластомы является червь мозжечка.
Поражает преимущественно детей до 10 лет, есть редкие случаи данной опухоли у взрослых.
Особенности медуллобластомы: у детей это частая опухоль среди онкологических заболеваний головного мозга, детская медуллобластома характеризуется быстрым ростом и метастазированием. У мальчиков медуллобластому чаще диагностируют. У взрослых при выявлении медуллобластомы опухоль, как правило, маленьких размеров, метастаз практически не дает. Опухоль у пациентов старше 20 лет — редкое явление. Возможно, по причине отсутствия какой-либо симптоматики.
Причины возникновения данной опухоли неизвестны, однако выделены определенные факторы риска, которые увеличивают вероятность развития медуллобластомы:
- Вирусные инфекции (вирус герпеса, цитомегаловирус, инфекционный мононуклеоз).
- Генетические заболевания, нередко сопровождающие медуллобластому (синдром Горлина—Гольтца, синдром Маффуччи, синдром Тюрко, болезнь Каудена).
- Ионизирующее излучение.
- Канцерогены (пищевые, бытовые).
Симптомы
При дальнейшем росте опухоль прорастает в полость четвертого желудочка, что может привести к закрытию спинномозгового канала и нарушить отток ликвора. При прорастании в ствол мозга, продолговатый мозг, где расположены соответствующие центры, регулирующие многие функции в организме, опухоль приводит к яркой клинической картине, которая зависит от того, какие структуры опухоль поражает.
Это может быть развившееся косоглазие у ребенка, нистагм, сильные головные боли, тошнота, рвота, нарушения глотания. В зависимости от роста опухоли, наличия метастаз и закрытия спинномозгового канала для симптоматики медуллобластомы характерна гидроцефалия или водянка головного мозга. У грудных детей и детей первого года жизни за счет этих процессов увеличиваются размеры головы.
Одним из первых признаков медуллобластомы может быть атаксия (мозжечковое расстройство), то есть нарушение равновесия при ходьбе, шаткость походки. Маленькие дети могут отказываться ходить, ползать, проситься на ручки.
Согласно современным взглядам, медуллобластома представляет собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующуюся клиническими, гистологическими и молекулярными особенностями у пациентов разного возраста [3, 11, 12, 14, 21—23, 31]. Особую группу медуллобластом составляют опухоли у детей в возрасте до 3 лет из-за ограничений в возможности проведения лучевого лечения [2, 10].
В период с 2000 по 2010 г. в отделении патологической анатомии ФГБУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» РАМН был диагностирован 51 случай первичной медуллобластомы у детей младше 3 лет. Ежегодно количество случаев увеличивалось: с 1 в 2000 г. до 14 медуллобластом, оперированных в 2010 г., что вероятнее всего связано с улучшением диагностики этих опухолей на ранних этапах поликлиническими педиатрами, совершенствованием нейрохирургической техники и повышением квалификации нейрохирургов [1]. Первым симптомом заболевания, в силу возраста, являлась потеря ранее приобретенных навыков. Также часто наблюдались симптомы гидроцефалии, срок между первыми проявлениями заболевания и постановкой диагноза в среднем составлял 2—3 мес. Более чем в половине случаев опухоль возникала у детей в возрасте 2—3 лет, чаще поражая мальчиков.
Материал и методы
Клиническия характеристика пациентов представлена в табл. 1.
Для исключения атипической тератоидно-рабдоидной опухоли во всех случаях было проведено иммуногистохимическое исследование с антителом Anti-BAF47 BD Transduction Laboratories клон 25/BAF47 в разведении 1:200. Также было выполнено иммуногистохимическое исследование с антителом Anti-β-catenin BD Transduction Laboratories в разведении 1:100. Для исследования возможных количественных изменений на хромосомах была проведена флуоресцентная гибридизация in situ со следующими коммерческими пробами Vysis Abbott Molecular: Vysis LSI MYC Dual Color Break Apart Rearrangement Probe, Vysis LSI N-MYC (2p24) Spectrum Green/CEP 2 Spectrum Orange Probe, Vysis Miller-Dieker Region/Isolated Lissencephaly Probe LSI LIS1 Spectrum Orange/LSI RARA Spectrum Green, Vysis LSI MYB Spectrum Aqua Probe, Vysis LSI BCR/ABL + 9q34 Tricolor, Dual Fusion Translocation Probe.
Данные о принадлежности к молекулярной группе (группы SHH[], WNT[], C и D [31]), определяемые иммуногистохимическим методом «четырех антител» [23], любезно предоставлены проф. А.Г. Коршуновым (Department of Neuropathology, University of Heidelberg, Heidelberg, Германия). Данные о молекулярной группе известны у 47 пациентов.
Результаты
Преобладающим гистологическим вариантом в возрастной группе младше 3 лет являлась десмопластическая/нодулярная медуллобластома (рис. 1),
Рисунок 1. Десмопластическая/нодулярная медуллобластома. Здесь и на рис. 2 и 3: окраска гематоксилином и эозином. ×200. которая встречалась у 24 (57%) детей.
Также мы наблюдали 5 случаев медуллобластомы с повышенной нодулярностью (рис. 2),
Рисунок 2. Медуллобластома с повышенной нодулярностью. встречающейся исключительно в возрастной группе младше 3 лет.
Второй по частоте встречаемости после десмопластического/нодулярного типа была наблюдавшаяся в 15 (29%) случаях классическая медуллобластома (рис. 3),
Рисунок 3. Медуллобластома классического типа. и у 7 (14%) детей медуллобластома демонстрировала крупноклеточную/анапластическую гистологию
(рис. 4).
Рисунок 4. Крупноклеточная/анапластическая медуллобластома.
Проведенная во всех случаях флуоресцентная гибридизация in situ выявила две амплификации онкогена MYC (рис. 5),
Рисунок 5. Амплификация (увеличение количества копий) онкогена MYC. Красные сигналы — MYC (локус 8q24), зеленые сигналы — центромерная проба хромосомы 8 (CEP8). амплификацию онкогена MYCN
(рис. 6)
Рисунок 6. Амплификация (увеличение количества копий) онкогена MYCN. Зеленые сигналы — MYCN (локус 2p24) красные сигналы — центромерная проба хромосомы 2 (CEP2). у 4 больных, изохромосому 17q
(рис. 7)
Рисунок 7. Изохромосома 17q — увеличение количества копий 17q и одновременная потеря одной копии 17р. Зеленые сигналы — 17q, красные сигналы — 17p. у 8. Также мы наблюдали делецию 9q
(рис. 
Рисунок 8. Делеция 9q (потеря одной копии 9q) — один сливной красно-голубой сигнал от 9q. Красные и голубые сигналы — 9q, зеленые сигналы — 22q. в четырех десмопластических/нодулярных медуллобластомах.
Информация о выявленных аберрациях на хромосомах 2p, 8q, 9q и 17q представлена в табл. 2.
Анализ выживаемости медуллобластом у детей в возрасте младше 3 лет методом Kaplan—Meier показал, что десмопластическая/нодулярная медуллобластома имеет благоприятное прогностическое значение только для безрецидивной выживаемости (рис. 9),
Рисунок 9. Влияние гистологического типа медуллобластомы на безрецидивную выживаемость у детей в возрасте младше 3 лет. что подтвердила регрессивная модель Сох
(рис. 10).
Рисунок 10. Влияние гистологического типа медуллобластомы на безрецидивную выживаемость у детей младше 3 лет (регрессивная модель Сох).
Также выявлено, что медуллобластомы, принадлежащие к молекулярной группе SHH, демонстрируют наиболее благоприятные показатели общей и безрецидивной выживаемости (рис. 11, 12),
Рисунок 11. Влияние молекулярной группы медуллобластомы на безрецидивную выживаемость у детей младше 3 лет.
Рисунок 12. Влияние молекулярной группы медуллобластомы на общую выживаемость у детей младше 3 лет. регрессивная модель Сох
(рис. 13)
Рисунок 13. Влияние молекулярной группы медуллобластомы на безрецидивную выживаемость у детей младше 3 лет (регрессивная модель Сох). подтвердила данные только для безрецидивной выживаемости.
Влияние клинических факторов (пола, возраста больного, локализации опухоли, степени резекции и М статуса) и генетических аберраций на показатели выживаемости было недостоверным.
Мы провели анализ летальных исходов в зависимости от принадлежности к молекулярной группе (рис. 14)
Рисунок 14. Анализ летальности у детей младше 3 лет с медуллобластомами в зависимости от молекулярной группы. и клинико-морфологических факторов (данные суммированы в
табл. 3).
Выяснилось, что самые неблагоприятные показатели демонстрирует группа С — летальность в ней составила 50%, в группе D — 17% и самой благоприятной в прогностическом плане являлась группа SHH с самым низким показателем летальности — 13%.
Обсуждение
Нашу когорту медуллобластом у детей младше 3 лет составила 51 опухоль, собранная за 10-летний период в учреждении — ФГБУ НИИ нейрохирургии РАМН, что является одной из самых крупных серий подобных опухолей, описанных в литературе. Крупнейшая серия из 96 медуллобластом, описанная D. Johnston и соавт. [10], представляет собой группу, в составлении которой приняли участие 17 канадских медицинских центров в период с 1990 по 2005 г.
По нашим данным, преобладающим гистологическим вариантом медуллобластомы у детей раннего возраста является десмопластическая/нодулярная медуллобластома, которая характеризуется аберрантным регулированием SHH сигнального пути и может развиваться из клеток-предшественниц наружного зернистого слоя мозжечка [8], а также из кохлеарного ядра ствола головного мозга [9]. Некоторыми авторами [8] подчеркивается прямая связь между десмопластическим/нодулярным гистологическим типом и локализацией опухоли в гемисфере мозжечка, но в нашей серии мы в подавляющем большинстве случаев сталкивались со срединной локализацией опухоли, реже опухоль поражала червь и гемисферу мозжечка, а чистая локализация медуллобластомы в гемисфере мозжечка наблюдалась лишь в 8% случаев при том, что десмопластическая/нодулярная гистология встречалась в 57%.
Также мы наблюдали 2 уникальных случая метастазирования десмопластической/нодулярной медуллобластомы в сходные сроки (приблизительно через 1 год после удаления опухоли) у мальчиков одного возраста (около 2 лет), один из них скончался через 20 мес после операции от прогрессии заболевания.
Частота выявленных нами аберраций (амплификации онкогенов MYC или MYCN, изохромосомы 17q) в группе медуллобластом у детей младше 3 лет, по данным литературы [21, 24], не слишком отличается от выявляемых количественных изменений на хромосомах у детей более старшего возраста с медуллобластомами. Строгую корреляцию с фатальным исходом показывало сочетание крупноклеточной/анапластической медуллобластомы с выявленной в 4% случаев амплификацией онкогена MYC и изохромосомой 17q — оба больных умерли через 6 и 18 мес соответственно от прогрессии заболевания.
Амплификация онкогена MYCN встречалась в 2 раза чаще в 8% случаев и также сочеталась с изохромосомой 17q, но такие опухоли чаще показывали десмопластическую/нодулярную гистологию и относительно благоприятный результат. Прогностическое значение амплификации онкогена MYCN на сегодняшний день еще не определено, A. Korshunov и соавт. [13] показали биологическую гетерогенность не принадлежащих к SHH-подгруппе медуллобластом с амплификацией онкогена MYCN, вычленив благоприятную (сочетание амплификации онкогена MYCN и делеции 10q) и неблагоприятную (только амплификация онкогена MYCN со сбалансированным профилем 10q) подгруппы.
Делеция 9q возникает исключительно в десмопластических/нодулярных медуллобластомах с ее отличительной особенностью — делецией гена РТСН1 (локус 9q). Данная аберрация обнаружена в 8% случаев, хотя некоторые исследователи [21] описывают частоту возникновения более чем в 50%.
Среди 51 медуллобластомы ни в одном случае нам не удалось обнаружить делеции 6q или ядерной экспрессии β-catenin, что согласуется с данными M. Kool [11] и M. Taylor [31] об отсутствии у детей разного возраста группы WNT.
Суммируя все сказанное выше, становится ясно, что десмопластический/нодулярный гистологический тип — самый частный вариант медуллобластомы у маленьких детей, с одной стороны, позволяет предполагать хороший результат [16, 28] — 5-летняя безрецидивная выживаемость в нашей серии составила 76%. Для наиболее благоприятного в прогностическом плане варианта десмопластической/нодулярной опухоли — медуллобластомы с повышенной нодулярностью — описана возможность созревания в высокодифференцированные ганглиозные опухоли [6, 7], но с другой стороны — именно десмоплатические/нодулярные медуллобластомы возникают при синдроме Li—Fraumeni [17, 18, 25], в них описаны явления хромотрипсиса, характеризующегося множественными амплификациями таких онкогенов, как MYCN, GLI2 и CDK6 [25]. Также десмопластические/нодулярные медуллобластомы могут возникать при синдроме Gorlin [18, 30], лучевая терапия таких опухолей осложняется развитием вторичной невоидной базально-клеточной карциномы в месте предшествующего облучения [29].
Считается, что дети младше 3 лет имеют худшие показатели выживаемости по сравнению с выживаемостью у детей более старшего возраста. И причиной служит либо более агрессивная биология медуллобластомы у совсем маленьких детей, либо то, что в протокол лечения не включена лучевая терапия [19, 20] из-за ее способности вызывать нейроэндокринные (дефицит гормона роста, повреждения гонад, гипер- и гипофункцию щитовидной железы, узловые образования в щитовидной железе, гиперпролактинемию, недостаточность адренокортикотропного гормона, остеопению, остеопороз, ожирение, нарушения липидного обмена и метаболический синдром) и нейрокогнитивные последствия (понижение коэффициента интеллектуального развития IQ, способности к усвоению устной речи, к чтению, письму и математике, нарушения кратковременной и долговременной памяти), а также нарушения слуха, зрительные нарушения, кифоз, деминерализацию позвонков и вторичные опухоли, особенно при синдромах Turcot и Gorlin [15, 20, 26].
Для лечения десмопластической/нодулярной медуллобластомы без метастазов на момент диагноза у детей младше 3 лет, согласно исследованиям S. Leary и соавт. [16] и S. Rutkowski [27], достаточно интенсивного режима химиотерапии без использования лучевой терапии, метотрексата или высокодозной химиотерапии с поддержкой стволовыми клетками.
Пациенты с анапластической/крупноклеточной медуллобластомой и инициальным метастазированием процесса должны получать высокодозную химиотерапию и краниоспинальное облучение [20].
Хотя, по данным некоторых авторов [4, 10], маленькие дети, получившие лучевую терапию, демонстрируют более высокую выживаемость по сравнению с детьми, леченными без использования такой модальности. На этом фоне многообещающим выглядит развитие современных режимов лучевой терапии [5].
Заключение
Настоящее исследование наглядно продемонстрировало, что десмопластическая/нодулярная медуллобластома преобладает у детей младше 3 лет и имеет благоприятное прогностическое значение только для безрецидивной выживаемости. Лучевая терапия при десмопластической/нодулярной медуллобластоме у детей младше 3 лет может быть использована только для лечения рецидивов.
Другой биологической особенностью медуллобластом у детей младше 3 лет является отсутствие у них ядерного накопления β-catenin и делеции хромосомы 6q. Медуллобластомы с амплификацией онкогена MYCN чаще демонстрируют десмопластическую/нодулярную гистологию и относительно благоприятный результат. Самым неблагоприятным в прогностическом плане является обнаружение амплификации онкогена MYC, такие опухоли должны быть включены в протокол «высокого риска».
Комментарий
Данная статья интересна прежде всего тем, что в ней анализируется связь гистологического и генетического типов медуллобластом у детей младше 3 лет с катамнестическими данными, прежде всего с безрецидивной выживаемостью пациентов. Конечно, уже очень давно известно, что различные гистологические типы медуллобластом ведут себя по-разному и имеют различный прогноз. В последнее время стали появляться работы, посвященные изучению генетических групп медуллобластом, их связи с клиническим течением, а также выявлению неблагоприятных и относительно благоприятных генетических аномалий. В частности, подробное исследование молекулярно-генетических особенностей медуллобластом проведено в диссертационной работе М.В. Рыжовой, автора данной статьи. В отечественной периодической научной литературе до сих пор еще не отражалась корреляция генетических групп, гистологических типов и катамнестических данных при исследовании медуллобластом. И хотя связь генетических поломок, гистологической картины и клинического течения не всегда очевидна (некоторые мутации выявляются в разных гистологических группах, нередко сочетанно и т.д.), все же в большинстве случаев определяется четкая зависимость между выявленной молекулярной группой и прогнозом. Так, группа SHH, по данным авторов, показала лучший результат как в общей, так и в безрецидивной выживаемости.
Кроме того, хотелось бы отметить действительно очень большую группу исследованных медуллобластом у детей раннего возраста. Интересен тот факт, что по результатам данной работы преобладающий тип медуллобластомы десмопластический/нодулярный, в то время как по разным современным данным литературы у детей в возрасте до 2—3 лет превалирует вариант с повышенной нодулярностью.
Думаю, что данная статья будет весьма полезна для специалистов, прежде всего нейроонкологов и нейропатологов, так как содержит достаточно концентрированные сведения о генетике и патогистологии медуллобластом у детей раннего возраста и их связи с выживаемостью пациентов.
А.Н. Кисляков
(Москва)
[]SHH — Sonic Hedgehog. Название Sonic Hedgehog — шутка молекулярных генетиков, молекулярный каскад назван в честь персонажа компьютерной игры.
[]WNT — это комбинация Wg (wingless) и Int. Ген дрозофилы wingless первоначально был идентифицирован по рецессивной мутации, подавляющей у мушки развитие крыльев. Гомологичный ген позвоночных Int1 (Integration1) вначале изучали в связи с присутствием в его локусе нескольких мест интеграции генома вируса рака молочных желез мыши (integration).
Дифференциальная диагностика
Встречается среди опухолей у детей наиболее часто, однако перед постановкой окончательного диагноза надо исключить заболевания, имеющие сходство с медуллобластомой.
Среди детской патологии это может быть:
- эпендимома головного мозга – доброкачественная опухоль, развивающаяся из клеток, выстилающих желудочки головного мозга и канал спинного мозга.
- волосовидная астроцитома.
- хориоидпапиллома.
У взрослых это могут быть метастазы в мозжечок, эпендимома, хориоидпапиллома и гемангиобластома.
Диагностика
При подозрении на опухоль головного мозга обязательным является общий анализ крови и биохимия, консультация врача офтальмолога с обязательным осмотром глазного дна, нейросонография (НСГ) или УЗИ головного мозга для грудных детей, детей до 3 лет, КТ или МРТ для детализации размеров и расположения опухоли головного мозга, а также спинного мозга для исключения метастазирования, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с целью выявления регионарных и отдаленных метастаз.
Проведение стереотаксической биопсии поможет окончательно выставить диагноз, определить тип медуллобластомы и разработать дальнейшую, но уже индивидуальную тактику лечения.
Стереотаксическая биопсия проводиться под общим наркозом и применяется с использованием стереотаксической рамы или с помощью нейронавигации. Если используется стереотаксическая рама, то по ходу операции делается КТ или МРТ.
При нейронавигации МРТ и КТ делается до операции, а потом к моменту биопсии из картинок делают 3D изображение. Игла, которую используют для биопсии, оснащена микровидиокамерой. Все сделано для того, чтобы максимально точно взять нужный кусочек ткани и свести к минимуму осложнения после биопсии. Стереотаксическая биопсия – это сложная операция, требующая опыта от врача.
Диагностика медуллобластомы в Израиле: точно, быстро, грамотно
Важнейшим моментом в успешном лечении является точно поставленный диагноз. Диагностические мероприятия занимают всего несколько дней в клинике Ассута.
Первый день диагностики – знакомство с врачом
Лечащий врач осматривает пациента в первый день прибытия больного в клинику. Заполнив все необходимые документы для лечения, а также изучив историю болезни, врач отправляет пациента на комплексное обследование.
Второй день диагностики – прохождение процедур
Для диагностики медуллобластомы в клинике Ассута в Израиле проводятся такие диагностические мероприятия, как:
- общий анализ крови, а также биохимия;
- анализ мочи;
- КТ в сочетании с МРТ дают полную картину о локализации опухоли, а также наличии метастазов в организме;
- биопсия. Для постановки точного диагноза данный анализ просто незаменим в клинике Ассута. Небольшой участок пораженной ткани проходит гистологическое исследование в лаборатории клиники. Однако не всегда пациентам проводят биопсию в стенах израильской клиники: некоторые пациенты приезжают в Израиль со стеклами биопсии, проведенной на Родине. В случае признания израильскими врачами результатов адекватными повторная биопсия не проводится.
Третий день диагностики – итоги
Как только готовы все результаты, врачи приступают к их изучению. Онкологи, нейрохирурги и даже психологи коллегиально принимают решение о схеме лечения. В дальнейшем данные специалисты внимательно наблюдают за процессом лечения, имея возможность корректировать его при необходимости.
Тысячи людей со всего мира, которые уже осуществили лечение медуллобластомы в Израиле в стенах клиники Ассута, безмерно благодарны израильским врачам. Подтверждением тому является огромное количество отзывов, которые оставляют бывшие пациенты клиники Ассута. В своих отзывах люди пишут не только о качественно оказанном лечении, но и о прекрасном отношении со стороны медицинского персонала к пациентам, о великолепных условиях проживания в клинике. Действительно, уровень медицинского обслуживания в клинике Ассута достигает высших отметок. Поэтому в Израиль на лечение медуллобластомы приезжают даже пациенты из развитых стран.
Лечение медуллобластомы
Хирургический метод лечения преследует цель полного удаления опухоли, возможно поэтапное удаление (в несколько операций или поэтапно, если не удалось сразу удалить весь очаг опухоли). Этим занимается нейрохирург.
После операции ребенка передают онкологам, которые проводят лучевую терапию и химиотерапию. Лучевую терапию проводят детям старше 3 лет, облучают головной и спинной мозг с целью профилактики развития метастаз. Химиотерапия используется в комплексном лечении с другими методами, а также с паллиативной (облегчающей жизнь) пациенту целью.
Подход к каждому пациенту индивидуален и зависит от многих факторов.
