Пароксетин

Пароксетин — лекарственное средство группы антидепрессантов. Известен с конца 1980-ых годов. В настоящее время широко используется при депрессиях всех видов (атипичная, сезонная, психотическая, послеродовая, дистимия и т.д.), неврозе навязчивых состояний, эпизодической пароксизмальной тревожности, (в т.ч. сопряженной с боязнью открытого пространства), социальных и генерализованных тревожных расстройствах, посттравматическом стрессовом расстройстве, предменструальном дисфорическом расстройстве, хронических головных болях. Антидепрессивное действие препарата определяет его способность избирательно подавлять захват нейронами головного мозга серотонина — т.н. «гормона хорошего настроения» или «гормона счастья» (по выраженности этого свойства пароксетин — в лидерах среди всех известных на сегодня антидепрессантов). Лекарственное средство хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, частично подвергаясь эффекту первого прохождения через печень с образованием фармакологически инертных метаболитов. Стабильная концентрация активного вещества в крови достигается через 4-14 дней регулярной фармакотерапии. Период полужизни лекарственного средства составляет 21 час, что позволяет ограничиться однократным приемом препарата в сутки (а это, в свою очередь, повышает комплаентность, т.е. приверженность пациента к лечению). Фармакокинетические характеристики пароксетина варьируются в зависимости от возраста пациентов. Скорость элиминации у лиц, страдающих заболеваниями печени и почек, снижается.

Препарат обладает благоприятным профилем безопасности и при условии соблюдения рекомендованных инструкцией по применению доз редко вызывает побочные эффекты. Пароксетин не подавляет психомоторные процессы и не усиливает угнетающее действие на психомоторику этанолсодержащих продуктов. По данным исследования поведенческих реакций и энцефалограммы, препарат проявляет слабое активирующее действие при небольшом превышении рекомендованных доз. Существенного изменения АД, ЧСС и ЭЭГ при этом не происходит. Пароксетин противопоказан при индивидуальной непереносимости компонентов, нестабильной эпилепсии, в период беременности и грудного вскармливания, при приеме ингибиторов моноаминооксидазы (и в течение двух недель по окончании их приема). В педиатрической практике препарат не применяется. Суточная доза – 1 таблетка. Оптимальное время приема – утром, во время завтрака. Подбор дозы осуществляется в индивидуальном порядке с возможностью дальнейшей корректировки по прошествии двух-трех недель от начала фармакотерапии. Наличие в ЖКТ пищевого содержимого и прием лекарственных средств, снижающих кислотность желудка, не влияет на фармакокинетические характеристики пароксетина. Во время медикаментозной терапии рекомендуется воздерживаться от употребления алкоголя. Несмотря на то, что препарат не влияет на психомоторику и когнитивные функции, во время лечения следует соблюдать осторожность при занятиях деятельностью, требующей повышенного внимания и скорости реакции, в т.ч. вождении автомобиля.

Тревожные расстройства и опыт использования пароксетина

Тревожные расстройства чрезвычайно распространены: 13–25% населения сталкивается с тревожными расстройствами на протяжении жизни. Согласно классификации DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual) тревожные расстройства включают [10]:

паническое расстройство;
генерализованное тревожное расстройство;
агорафобию без панического расстройства;
обсессивно-компульсивное расстройство;
социофобии;
специфические фобии;
посттравматическое стрессовое расстройство;
острое стрессовое расстройство.

С симптомами тревоги знакомы многие. Их можно разделить на общие (психические и вегетативные) и специфические, определяющие тип тревожного расстройства. К общим психическим симптомам относятся беспокойство, раздражительность, наличие тревожных мыслей, двигательное возбуждение, вздрагивания при резких звуках, снижение концентрации внимания, повышенная утомляемость, нетерпеливость, неспособность расслабиться, нарушение сна, ночные кошмары. Тревожное настроение как нельзя лучше передано на картине Эдварда Мунка «Тревога» (рис. 1).

Как правило, психические симптомы тревоги сопровождаются яркими вегетативными симптомами. Так, лицо женщины, изображенной на картине, бледное, напряженное, губы сухие. Она держит руки на шее. Возможно, это ощущение нехватки воздуха, кома в горле и чувство озноба. К другим вегетативным симптомам тревоги относятся тахикардия, повышенная потливость с холодными влажными ладонями, приливы жара или озноба, диспепсические нарушения (боли в животе, метеоризм, диарея), головокружение, учащение мочеиспускания, усиление физиологического тремора, а также повышение мышечного тонуса.

Клинические формы тревожных расстройств

Генерализованное тревожное расстройство (ГТР) является одной из наиболее распространенных форм тревоги: в течение жизни с ней сталкиваются 4–9,2% населения [20]. Критериями ГТР в DSM-IV является наличие тревоги и беспокойства в сочетании, по меньшей мере, с тремя из перечисленных симптомов:

нетерпеливость или ощущение взвинченности;
повышенная утомляемость;
трудность концентрации внимания или ощущение пустоты в голове;
раздражительность;
мышечное напряжение;
нарушения сна.

Длительность заболевания должна составлять не менее 6 месяцев, симптомы должны вызывать значимый дистресс или влиять на социальную, профессиональную и другие сферы деятельности.

Паническое расстройство также чрезвычайно распространено: по данным эпидемиологических исследований панические атаки отмечаются у 1,5–4% населения [11], хотя панику хотя бы раз в жизни испытали 35,9–46% человеческой популяции [2]. Паническое расстройство имеют 6% лиц, обращающихся за первичной медицинской помощью [2]. Основным клиническим проявлением панического расстройства являются панические атаки — приступы сильнейшей тревоги, сопровождающейся соматическими и когнитивными симптомами. Основными диагностическими признаками панических атак служат пароксизмальность возникновения, полисистемность вегетативных симптомов, наличие эмоциональных расстройств, выраженность которых может колебаться от ощущения «дискомфорта» до «паники» [2]. Агорафобия весьма схожа с паническим расстройством и определяется как тревога, возникающая в ответ на ситуации, выход из которых сложен или затруднителен или когда в случае развития панической атаки помощь будет недоступна. Если тревогу при паническом расстройстве можно определить как тревогу ожидания последующего приступа, то для агорафобии характерно наличие провоцирующих факторов или ситуаций — нахождение вне дома одному, нахождение в толпе, на мосту (как на картине Мунка), поездка в общественном транспорте и т. д. Провоцирующие ситуации активно избегаются пациентами, попадание в них сопровождается значительным дистрессом.

Для специфических фобий характерна связь тревоги с определенными ситуациями (авиаперелеты, контакт с животными, вид крови и т. д.), также сопровождающаяся реакцией избегания. Попадание в фобическую ситуацию провоцирует тревожную реакцию, схожую с приступом паники. Пациенты критичны к своим переживаниям, тем не менее, фобии оказывают значительное влияние на различные сферы деятельности больных. Пример специфической фобии можно обнаружить у знаменитого художника Пабло Пикассо. «Долгое время он смертельно боялся стричься. Месяцами носил слишком длинные волосы и не решался пойти к парикмахеру. Стоило кому-то заговорить об этом, как он впадал в настоящую панику. Как правило, дело заканчивалось тем, что он просил близких укоротить ему волосы или запирался в маленькую комнатку и тщетно пытался отрезать волосы сам» [3, 11].

Социальная фобия характеризуется возникновением тревоги в социальных ситуациях — общении и представлении себя (публичное выступление или даже пребывание на публике), страхом возможного осуждения со стороны окружающих. Как и при других тревожных расстройствах, пациенты активно избегают социальных ситуаций, так как тревога вызывает у них значительный дистресс. Так, русский критик и публицист В. Г. Белинский пишет: «Одно меня ужасно терзает: робость моя и конфузливость не ослабевают, а возрастают в чудовищной прогрессии. Нельзя в люди показаться: рожа так и вспыхивает, голос дрожит, руки и ноги трясутся, я боюсь упасть. Самоутверждение осуществляется в формах, всячески противостоящих принятым нормам поведения. Отсюда чудачество, дикость, нелепость» [7, 11].

Обсессивно-компульсивное расстройство характеризуется наличием навязчивых мыслей (обсессий), которые усиливают тревогу, и ритуальных действий или мыслей, направленных на подавление этой тревоги. Можно выделить две ключевые характеристики симптомов при обсессивно-компульсивном расстройстве: эгодистония (пациент не может игнорировать или подавлять симптомы, хотя полностью осознает всю их нелепость) и наличие значимого дистресса в течение значительного времени (более часа в сутки). Наиболее часто встречающимися обсессиями являются страх загрязнения (45%), патологические сомнения (42%), соматические обсессии (36%), необходимость симметрии (31%), импульс агрессии (28%), сексуальный импульс (26%) [14]. Среди компульсий наиболее часто встречаются проверка (60%), мытье (50%), счет (36%), потребность спросить или признаться в чем-то (31%), потребность в симметрии/аккуратности (28%), запасание (18%). Отличительными чертами обсессивно-компульсивного расстройства от других форм тревожных расстройств являются более ранний возраст дебюта, равная представленность среди обоих полов (другие формы тревоги чаще встречаются у женщин) и достаточно высокая резистентность к серотонинергическим препаратам.

Для посттравматического стрессового расстройства выделены 17 ключевых симптомов, объединенных в три группы: повторное переживание травмы (инструктивные мысли, ночные кошмары, эмоциональная и соматическая реакция в ответ на воспоминания), избегание воспоминаний, связанных с травмой (избегание мыслей, чувств, места, знакомых, неспособность вспомнить подробности ситуации, снижение интереса к развлечениям, отгораживание от других людей, отсутствие перспектив на будущее) и возбуждение (нарушения сна, раздражительность, трудности сконцентрировать внимание, чрезмерная бдительность и повышенный стартл-рефлекс).

Трудности диагностики тревожных расстройств

Основными причинами гиподиагностики тревожных расстройств являются наличие субсиндромальных форм тревоги, а также широкий спектр коморбидных нарушений — депрессия, хронические болевые синдромы, другие формы тревожных расстройств.

Диагностические критерии тревожных расстройств широко представлены в литературе и известны практикующим врачам. Однако в своей повседневной практике неврологи и интернисты гораздо чаще видят не развернутые, а субсиндромальные формы тревожных расстройств, когда в клинической картине заболевания на первый план выходят не психические, а соматические или неврологические составляющие тревоги. Так, в случае ГТР диагностические критерии DSM-IV имеют существенный недостаток — в основном они ориентированы на наличие психических симптомов, что может привести к гиподиагностике тревожного расстройства. В критериях МКБ-10 для постановки диагноза ГТР необходимо наличие 4 симптомов из 22, разделенных на пять групп — вегетативные, симптомы со стороны органов дыхания или желудочно-кишечного тракта, симптомы, затрагивающие умственную деятельность, общие симптомы и неспецифические симптомы, однако интернистам и врачам других специальностей не всегда удобно использовать критерии МКБ-10. Starcevic V. с соавторами выделили из классификаций DSM-IV и МКБ-10 наиболее значимые симптомы ГТР. Предложенные авторами критерии существенно удобнее использовать в повседневной практике (

.) [18].

Недавно проведенные эпидемиологические исследования показали высокую распространенность субсиндромального панического расстройства, не удовлетворяющего диагностическим критериям. В этих случаях панические атаки хоть и редки, однако тревога также значимо влияет на жизнь таких пациентов [15]. Определенные диагностические затруднения могут вызвать атипичные панические атаки, когда в приступе наблюдаются клинические феномены, не предусмотренные критериями DSM-IV, — диффузные или локальные болевые синдромы, сенестопатии, мышечное напряжение, обсессии и компульсии и т. д. [2]. Выделено 10 атипичных, конверсионных симптомов панических атак: (1) ощущение кома в горле, (2) ощущение слабости в руке или ноге, (3) нарушение зрения или слуха, (4) нарушение походки, (5) нарушение речи или голоса, (6) утрата сознания, (7) ощущение, что тело выгибается, (8) судороги в руках и ногах, (9) тошнота, рвота, (10) абдоминальный дискомфорт [2].

При постановке диагноза агорафобии необходимо помнить, что в случаях, когда у пациента имеется лишь одна-две провоцирующие тревогу ситуации, необходимо думать о специфических фобиях, а если тревога связана лишь с социальными провоцирующими факторами, то о социофобии.

Еще одной особенностью панического расстройства и агорафобии является наличие перманентных вегетативных расстройств, которые могут возникать преимущественно в одной системе или носить полисистемный характер [2]. Эти расстройства могут быть причиной обращения к специалистам самого различного профиля. Так, пациенты могут приходить на прием к кардиологу с кардиалгиями, кардиосенестопатиями, артериальной гипо- и гипертензией, синкопальными и липотимическими состояниями, ощущением нехватки воздуха, ощущением удушья, синдромом Рейно. Гастроэнтерологи могут встретить в своей практике пациентов, упорно жалующихся на диспептические явления, сухость во рту, тошноту, абдоминалгии, запоры или диарею. Такие пациенты всегда должны требовать исключения у них тревожного расстройства.

Как и другие тревожные расстройства, обсессивно-компульсивное расстройство не всегда диагностируется. Как правило, пациенты с обсессивно-компульсивным расстройством стесняются говорить о психических симптомах, даже если спрашивать о них напрямую. Представленные 5 вопросов могут помочь практикующему врачу в диагностике данного вида тревожного расстройства [19]:

Много ли Вы моете или чистите что-либо?
Проверяете ли Вы что-то по многу раз?
Имеются ли у Вас мысли, которые докучают Вам, и Вы бы рады избавиться от них, но не можете?
Ваши повседневные дела отнимают у Вас очень много времени?
Сконцентрировано ли Ваше внимание на каком-либо порядке или симметрии?

Депрессия является неотъемлемой спутницей тревоги. Тревожные расстройства встречаются у 57% пациентов с депрессией [15]. Сочетание тревоги и депрессии существенно утяжеляет течение заболевания. Это проявляется более выраженной симптоматикой, склонностью к хронификации, нарушению психических функций, отказом от работы, большей обращаемостью за медицинской помощью, большим риском суицида и устойчивостью к терапии.

Пароксетин в лечении тревожных расстройств

Для лечения тревожных расстройств применяются препараты различных фармакологических групп. Однако антидепрессанты в настоящее время считают препаратами выбора. Широко используемые до недавнего времени анксиолитики, большая часть которых является бензодиазепинами, не применяются в качестве базового препарата, прежде всего в силу частых осложнений: седации, поведенческой токсичности, парадоксальных реакций, толерантности, привыкания, зависимости, синдрома отмены и отдачи, а также наличия лекарственных взаимодействий. Среди антидепрессантов предпочтение должно отдаваться селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС) как эффективным и наиболее хорошо переносимым препаратам. Среди СИОЗС наиболее изученным препаратом в лечении тревожных расстройств является пароксетин.

При ГТР пароксетин показал свою эффективность как в сравнении с плацебо, так и трициклическими антидепрессантами и бензодиазепинами [17]. Так, среди пациентов, получавших пароксетин, ремиссии удалось добиться у 72%, тогда как среди пациентов, получавших плацебо, лишь у 34% (p < 0,001). Уже на 4 неделе приема пароксетин достоверно улучшает уровень тревоги по шкале HAM-A на 15,6 балла по сравнению с бензодиазепином, который улучшает показатель тревоги лишь на 11,8 балла (p < 0,01). Доза пароксетина, эффективная для лечения ГТР, составляет 20–40 мг/сут (10–50 мг/сут) [17].

Пароксетин является наиболее изученным препаратом в лечении панического расстройства и агорафобии. В крупном плацебо-контролируемом исследовании пароксетин показал свою эффективность по сравнению с плацебо, характеризующуюся возникновением бесприступного периода, в дозе 40 мг/сутки (p < 0,02). Так, при приеме пароксетина бесприступный период возникал у 86% пациентов, а при приеме плацебо — у 50%. При приеме пароксетина также был достоверно меньший процент рецидива (5%) по сравнению с плацебо (30%), р = 0,002 [16].

Были также проведены исследования эффективности пароксетина при социофобии и посттравматическом стрессовом расстройстве. Среди пациентов с социофобией респондерами оказались 55% пациентов, принимавших пароксетин, и 24% пациентов, принимавших плацебо. В исследовании эффективности пароксетина при посттравматическом стрессовом расстройстве различия с плацебо были менее значительными за счет высокого плацебо-эффекта. В группе пароксетина респондерами были 60% пациентов, в группе плацебо — 49% [19].

Обсессивно-компульсивное расстройство является наиболее резистентным к лечению среди тревожных расстройств. Вместе с тем эффективность пароксетина была доказана и при этой форме тревоги, хотя и в более высоких дозах (40–60 мг/сут). В группе пароксетина было получено достоверное улучшение по шкале Y-BOCS по сравнению с плацебо. Процент рецидива также был существенно ниже в группе пароксетина (38%) по сравнению с группой плацебо (59%), р < 0,033 [13].

Пароксетин обладает благоприятным профилем безопасности. Основными побочными эффектами при его приеме являются головная боль, тошнота и другие гастроэнтерологические нарушения, нарушения сна и сексуальная дисфункция. Побочные эффекты не являются выраженными и самостоятельно регрессируют в течение первых недель приема препарата. Кардиобезопасность пароксетина представляется доказанной [12].

Имеется большой опыт использования Рексетина (пароксетина) в том числе и в отечественной клинической практике. Наиболее изучены клинические эффекты Рексетина в лечении тревожных расстройств, встречающихся в практике невролога и интерниста, хотя он может использоваться и в условиях психиатрических клиник. Так, в исследовании эффективности Рексетина в дозе 20–60 мг/сут в лечении тревожно-депрессивных нарушений у пациентов, обратившихся к психиатру, доля респондеров составила 50% [1]. При приеме Рексетина пациентами с тревожно-депрессивными нарушениями на фоне дисциркуляторной энцефалопатии достижение ремиссии отмечено у 91% пациентов [8].

В условиях неврологического стационара Рексетин оказался эффективен не только при паническом расстройстве, но и при других заболеваниях, сопровождающихся тревогой, — соматизированной дистимии, «маскированной» депрессии, мигрени, головной боли напряжения, других хронических болевых синдромах [4].

В работе Лесс Ю. Э. с соавт. [6] изучалась эффективность Рексетина в дозе 20 мг/сут при ГТР с учетом коморбидных тревожных и аффективных состояний (паническое расстройство, агорафобия, обсессивно-компульсивное расстройство, депрессия). Пациенты были разделены на три группы. Первую группу составили пациенты с изолированным ГТР, во вторую группу вошли больные с ГТР, сопровождавшимся стертыми коморбидными нарушениями субсиндромального уровня. В третью исследовательскую группу были включены лица с развернутыми, клинически выраженными коморбидными расстройствами. Исследование подтвердило высокую эффективность Рексетина при ГТР. У 35,9% больных к окончанию курса терапии был достигнут уровень ремиссии, 17,9% отнесены к респондерам, 28,3% — к парциальным респондерам и лишь 17,9% — к нон-респондерам. Динамика тревоги по шкале Гамильтона, оцененная в данном исследовании, представлена на

По данным динамики суммарного балла HAM-A, достоверное уменьшение тревоги отмечалось во всех временных точках (7, 14, 21, 28, 35 и 42 дня от начала приема Рексетина). Темп снижения симптоматики, одинаковый во всех группах в течение первых двух недель терапии, далее замедлялся в группе пациентов с выраженными коморбидными нарушениями, тогда как в группах пациентов без коморбидных нарушений и с субклиническими коморбидными нарушениями терапевтический эффект неуклонно нарастал, достигая максимального уровня к концу исследования. К моменту завершения курса терапии регресс тревожной симптоматики в группах пациентов без коморбидных нарушений и с субклиническими коморбидными нарушениями был достоверно больше, чем в группе пациентов с выраженными коморбидными нарушениями [6]. Таким образом, данное исследование подтверждает сведения о высокой эффективности Рексетина в лечении ГТР. Противотревожное действие препарата начинает проявляться уже с первых дней терапии и плавно нарастает, достигая максимума через месяц лечения. Доза 20 мг представляется адекватной в большинстве случаев, в то же время при ГТР, осложненном коморбидными эмоциональными расстройствами, доза Рексетина, по-видимому, должна быть повышена [6].

Рексетин оказался высокоэффективным препаратом для лечения специфических фобий. При этой форме тревожного расстройства отмечен достаточно быстрый эффект Рексетина. Уже на первой неделе отмечаются снижение ощущения внутреннего напряжения, регресс вегетативных симптомов (потливости, уменьшилась интенсивность чувства «неполноты» вдоха), улучшается сон. Наиболее выраженное ослабление интенсивности тревожных переживаний и улучшение самочувствия больных наблюдалось в течение первых 4 недель терапии Рексетином. Нормализация самочувствия до исходного, доболезненного, наблюдалась начиная с 3–4 недели лечения [9].

Имеется опыт использования Рексетина у пациентов с соматическими заболеваниями и сопутствующими тревожно-депрессивными расстройствами. Так, Рексетин можно применять с гипотензивными, «сосудистыми», кардиологическими, противодиабетическими и другими средствами, нередко необходимыми пациентам по жизненным показаниям. При этом установлено, что он не вызывает привыкания или зависимости [5].

Наш опыт применения Рексетина у больных с тревожными и тревожно-депрессивными расстройствами показал, что среди 20 наблюдаемых пациентов 12 человек (> 50%) отметили полную ремиссию на фоне 6 месяцев терапии. Примерно в 2/3 случаев (13 пациентов) отмечалась коморбидность с расстройствами депрессивного спектра. Наиболее частыми проявлениями были: печальное настроение, подавленность, нарушения сна, болевые проявления (в шее и нижней части спины), замедленность движений и речи. В процессе терапии наблюдалась постепенная редукция этих проявлений. В динамике тревожных симптомов наибольшему регрессу подверглись такие проявления, как беспокойство, утомляемость, раздражительность, мышечное напряжение. Следует отметить и влияние терапии на представленность вегетативных проявлений тревоги: тахикардию, приливы жара и холода, похолодание конечностей. В целом в соответствии с отчетами пациентов 14 из них (70%) оценили результаты лечения на «хорошо» и «отлично». Следует отметить, что 4 пациента на момент терапии принимали фармакологические средства, назначаемые интернистами по поводу сопутствующих заболеваний (бета-адреноблокаторы, антигистаминные средства, вазоактивные препараты). Ни в одном случае не отмечено признаков лекарственных взаимодействий. Кроме того, в процессе терапии у одного пациента отмечалась снижение эпизодов имеющейся головной боли напряжения, в двух случаях наблюдалась редукция инсомнии, 4 пациента отметили снижение интенсивности сопутствующих болевых проявлений (боли в шейном отделе и нижней части спины) и снижение количества потребляемых анальгетиков на фоне приема Рексетина.

Таким образом, доказанная эффективность, высокая безопасность Рексетина и богатый опыт его применения в лечении тревожных расстройств позволяют активно использовать данный лекарственный препарат в повседневной практике врачами различных специальностей.

Литература

Бобров A. C., Петрунько O. B., Ковалева A. B., Павлова О. Н. Рексетин в терапии депрессивных состояний // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2005. № 11.
Вейн А. М., Дюкова Г. М., Воробьева О. В., Данилов А. Б. Панические атаки. М.: Эйдос Медиа. 2004. 408 с.
Гаев Г. Гении в частной жизни. М.: Крон-пресс. 1999.
Дмитриев О. В. Опыт применения препарата Рексетин в условиях неврологического стационара // РМЖ. 2005. Т. 13. № 22.
Ениколопов C. Тревога и гипертоническая болезнь. Порочный круг // Український ревматологЁчний журнал. 2008. № 2 (32). C. 27–28.
Лесс Ю. Э., Малыгин Я. В., Чахава В. О. Эффективность препарата Рексетин у больных с генерализованным тревожным расстройством // РМЖ. 2005. Т. 13. № 22.
Пьецух В. А. Литературные мечтания В. Г. Белинского. Комментарий. М.: Московский рабочий. 1989.
Ретюнский К. Ю., Хмельнова И. В., Малькова Е. Б. Терапевтическая эффективность рексетина при сосудистой депрессии // Психиатрия и психофармакотерапия. 2005. Т. 7. № 6.
Румянцева Г. М., Степанов А. Л., Левина Т. М. Клиническая эффективность препарата «Рексетин» (пароксетин) при расстройствах тревожного спектра // Психиатрия и психофармакотерапия. 2005. Т. 7. № 6.
Смулевич А. Б. Депрессия в общемедицинской практике. М., 2000. 160 с.
Шувалов А. В. Психиатрия, наркология, сексопатология. Новая классификация МКБ-10. М.: Советский спорт. 2001.
DeVane C. L. Pharmacokinetics, drug interactions and tolerability of paroxetine and paroxetine CR // Psychopharmacology Bulletin. 2003. V. 37 (Suppl1). P. 29–41.
Ninan T. P. Obsessive-compulsive disorder: implications of the efficacy of an SSRI, paroxetine // Psychopharmacology Bulletin. 2003. V. 37 (Suppl. 1). P. 89–96.
Nutt D., Ballenger J. Anxiety disorders. Generalized anxiety disorder, obsessive-compulsive disorder and post-traumatic stress disorder // Blackwell Publishing. 2005. 242 p.
Nutt D., Feeney A., Argyropolous S. Anxiety disorders comorbid with depression: panic disorder and agoraphobia // Martin Dunitz. 2002. 111 p.
Pollack M. H., Doyle A. C. Treatment of panic disorder: focus on paroxetine // Psychopharmacology Bulletin. 2003. V. 37 (Suppl. 1). P. 53–63.
Sheehan D. V., Mao C. G. Paroxetine treatment of generalized anxiety disorder // Psychopharmacology Bulletin. 2003. V. 37 (Suppl. 1). P. 64–75.
Starcevic V., Bogojevic G. The concept of generalized anxiety disorder: between the too narrow and too wide diagnostic criteria // Psychopathology. 1999. V. 32. P. 5–11.
Stein D. J., Hollander E. Anxiety disorders comorbid with depression: social anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, generalized anxiety disorder, obsessive-compulsive disorder // Martin Dunitz. 2002. 72 p.
Walley E. J., Beebe D. K., Clark J. L. Management of common anxiety disorders // Am Fam Physician. 1994. V. 50. P. 1745–1753.

Г. Р. Табеева Ю. Э. Азимова

ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Таблица.

Рис. 2.

Пароксетин, 30 шт., 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Пароксетин — антидепрессант. Является селективным ингибитором обратного захвата серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-НТ) нейронами головного мозга, что определяет его антидепрессивное действие и эффективность при лечении обсессивно-компульсивного (ОКР) и панического расстройства.

Пароксетин обладает низким аффинитетом к м-холинорецепторам (обладает слабым антихолинергическим действием), α1-, α2- и β-адренорецепторам, а также к допаминовым (D2), 5HT1-подобным, 5HT2-подобным и гистаминовым H1-рецепторам. Пароксетин не нарушает психомоторные функции и не потенцирует угнетающие действие на них этанола.

По данным исследования поведения и ЭЭГ у пароксетина выявляются слабые активирующие свойства, когда он назначается в дозах выше тех, которые необходимы для ингибирования захвата серотонина. Не вызывает значительного изменения уровня АД, ЧСС и ЭЭГ.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь пароксетин хорошо абсорбируется из ЖКТ и подвергается метаболизму первого прохождения через печень.

Распределение

Css достигается через 7-14 сут после начала терапии. При увеличении дозы и/или продолжительности лечения наблюдается нелинейная зависимость фармакокинетических параметров от дозы.

Пароксетин экстенсивно распределяется в тканях, только 1% его присутствует в плазме.

Связывается с белками на 95%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Является ингибитором изофермента CYP2D6.

Основные метаболиты пароксетина представляют собой полярные и конъюгированные продукты окисления и метилирования, которые быстро выводятся из организма, обладают слабой фармакологической активностью и не влияют на его терапевтическое действие. При метаболизме пароксетина не нарушается обусловленный его действием селективный захват серотонина нейронами.

Выведение

Около 64% пароксетина выводится с мочой (2% — в неизмененном виде, 64% — в виде метаболитов); примерно 36% выделяется с желчью через кишечник, в основном в виде метаболитов, менее 1% — в неизмененном виде.

Выведение метаболитов пароксетина двухфазное, сначала в результате метаболизма первого прохождения через печень, а затем оно контролируется системной элиминацией. T1/2 пароксетина варьирует, но в среднем составляет 24 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Концентрация пароксетина в плазме крови возрастает при нарушении функции печени и почек , а также у лиц пожилого возраста.

В настоящее время для фармакотерапии генерализованного тревожного расстройства (ГТР) используются антидепрессанты [12], которые позволяют достичь ремиссии у 40-50% больных. В ряде исследований [1, 7, 13, 14, 19] предпочтение при выборе антидепрессантов отдается селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективным ингибиторам обратного захвата норадреналина (СИОЗН). Доказано, что антидепрессанты эффективны в отношении как идеаторной, так и соматической тревоги [2, 5, 6, 16-18]. Выявлено, что они оказывают более сильное влияние на идеаторную тревогу в сравнении с транквилизаторами [11, 15].

При ГТР в настоящее время используются практически все из известных СИОЗС [8]. Но особый профиль рецепторного взаимодействия выделяет пароксетин из ряда серотонинергических препаратов [3]. Его эффективность при ГТР доказана в ряде плацебо-контролируемых исследований [18, 19]. При этом было установлено превосходство пароксетина над бензодиазепиновыми транквилизаторами в отношении редукции симптомов идеаторной тревоги. Однако ряд важных аспектов использования пароксетина при ГТР остается малоизученным, особенно с учетом его клинической гетерогенности. Так, Ю.Э. Лесс [4] было выделено 4 клинических типа этого расстройства: аффективный, соматизированный, фобический и тонический. У больных с аффективным типом ГТР в клинической картине на первом плане — собственно аффект тревоги (так называемая свободно плавающая тревога). При соматизированном типе ГТР тревожные переживания сопровождаются выраженной вегетативной гиперактивностью. При фобическом типе ГТР характерна «борьба» с ярко выраженной тревогой, сближающая ее с феноменом навязчивости. При тоническом типе особенно выражено мышечное напряжение, чувство скованности, невозможность расслабиться при минимуме вегетативных расстройств. Клиническая гетерогенность ГТР подтверждается также и тем, что не более чем у половины больных состояние исчерпывается явлениями генерализованной тревоги на протяжении всего заболевания. В остальных же случаях на том или ином этапе заболевания могут появляться другие, коморбидные расстройства, прежде всего аффективного и тревожного спектров (паническое расстройство, обсессивно-фобические расстройства, агорафобия, простая фобия, депрессия, дистимия). Остается неясным, как тип ГТР и перечисленные коморбидные нарушения влияют на эффективность лечения пароксетином.

В настоящее время на отечественном рынке появился препарат из группы пароксетина под торговым названием «адепресс». Этот препарат терапевтически эквивалентен оригинальному пароксетину и выпускается в виде таблеток, содержащих 20 мг активного вещества.

Цель исследования — изучение эффективности адепресса при различных клинических вариантах ГТР с учетом коморбидных состояний.

Материал и методы

Работа проводилась в отделении Новых средств и методов терапии отдела пограничной психиатрии ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского на базе клинического отделения Московской городской клинический психиатрической больницы №12.

Исследование было открытым натуралистическим.

Критерии включения больных в исследование были следующие: диагноз по МКБ-10 — F41.1 — генерализованное тревожное расстройство; наличие ГТР в качестве основного расстройства, в том числе с коморбидной симптоматикой тревожно-фобического круга (агорафобия, паническое расстройство, социальная фобия, обсессивно-компульсивное расстройство); число баллов по шкале тревоги Гамильтона (НАМ-А) не менее 20 на момент включения в исследование; возраст пациентов в диапазоне от 18 до 60 лет; наличие информированного согласия на участие в исследовании.

Критериями исключения являлись: шизофрения, органическое заболевание ЦНС, наркомания, алкоголизм; число баллов по шкале НАМ-D более 15 на момент включения в исследование; беременность или лактация; клинически выраженные соматические заболевания или отклонения лабораторных показателей.

В исследование были включены 49 госпитализированных и амбулаторных больных (13 мужчин и 36 женщин).

Длительность исследования составляла 42 дня. Начальная доза адепресса составляла 10 мг/сут с последующим гибким режимом дозирования в диапазоне 10-60 мг/сут. Адепресс применялся в виде монотерапии. При выраженной тревоге, а также бессоннице в первые дни лечения допускалось использование небольших доз бензодиазепиновых транквилизаторов (альпрозолам, лоразепам, феназепам).

Состояние больных оценивалось с помощью шкалы тревоги Гамильтона (HAM-A) перед началом терапии и затем в динамике — еженедельно. Редукция симптоматики до 7 баллов и менее оценивалась как уровень ремиссии; 50% редукция суммы баллов — как выраженное улучшение (респондеры); редукция на 25-49% — как незначительное улучшение (парциальные респондеры); редукция симптоматики менее 25% — как отсутствие эффекта (нонреспондеры).

Переносимость исследуемых препаратов оценивалась с помощью шкалы побочных эффектов (UKU).

Плановое обследование включало, кроме того, соматическое состояние пациентов (масса тела, АД, ЧСС, ЭКГ, общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи).

Обследование больных проводилось до лечения (0 день) и затем на 7-, 14-, 21-, 28-, 35-й и 42-й дни терапии.

Выбыли в течение 1-й недели терапии 4 пациента. В 2 случаях поводом для исключения из исследования являлся прием запрещенных препаратов, в одном случае — нарушение режима дозирования, еще в одном — отзыв согласия. Общей причиной прекращения участия в исследовании оказалось усиление тревоги, в одном случае — с бессонницей.

Таким образом, завершили исследование 45 пациентов: 12 (26,7%) мужчин и 33 (73,3%) женщины, средний возраст которых был 36,2±8,2 года. Из них 31 (68,9%) человек работал или учился, не работали — 14 (31,1%); в браке состояли 29 (64,4%), были одинокими или разведенными — 16 (37,6%).

В соответствии с выделенными в предшествующих исследованиях клиническими типами ГТР больные распределились следующим образом: соматизированный тип — 16 больных, аффективный — 8, фобический — 9, тонический тип — 11.

Как следует из многочисленных публикаций [9, 10, 17, 18], изучение противотревожного действия антидепрессантов проводится с анализом их воздействия на когнитивную (психическую) и соматическую (вегетативную) составляющие тревожного состояния. Поскольку в исследуемой выборке были представлены больные с преобладанием соматической (21 больной) и с преобладанием когнитивной тревоги (24), то выборка была разделена на 2 соответствующие группы. Средняя сумма баллов по HAM-A в 1-й группе (с преобладанием соматической тревоги) составляла 27,4 балла, во 2-й (с преобладанием когнитивной тревоги) — 28,3 (р

>0,05), что свидетельствовало об их сопоставимости.

Случаев изолированного ГТР в изученной выборке было 19 (42,2%), тогда как ГТР, протекающего с коморбидными психическими нарушениями, — 26 (57,8%) наблюдений. При этом оказалось, что в 1-й группе (соматической тревоги) чаще встречалось изолированное ГТР (73,7%), а во 2-й группе (когнитивной тревоги) — коморбидное ГТР (61,5%). Из коморбидных нарушений в 1-й группе встречались только панические атаки -10 (41,7%) случаев. Во 2-й группе спектр коморбидных нарушений включал дистимию — 7 (33,3%) случаев, обсессии — 8 (38,1%), панические атаки — 1 (4,8%).

Статистическая обработка результатов производилась при помощи критерия Стьюдента, качественных показателей — по методу χ2, сравнительный анализ динамики количественных показателей — по методу однофакторного дисперсионного анализа, сравнительный анализ порядковых данных — при помощи критерия Манна-Уитни.

Характеристика психических нарушений, в том числе коморбидных, в исследуемой выборке представлена в табл. 1.

Результаты и обсуждение

Положительная динамика в большинстве случаев отмечалась уже к концу 1-й недели терапии, после 2 недель лечения в обеих группах регистрировались достоверные отличия от исходного уровня (рис. 1).

Рисунок 1. Показатели HAM-A в процессе терапии адепрессом в 1-й и 2-й группах больных.Различия по сравнению с фоном p<0,05; * — значимые отличия между двумя группами, установленные в χ2 (р<0,05). Далее показатель по HAM-A в обеих группах продолжал уменьшаться, достигая к концу исследования минимальных значений. При этом более выраженная динамика отмечалась в 1-й группе, а с 3-й недели межгрупповые различия становились достоверными (
р
<0,05).

Общие результаты эффективности терапии приведены в табл. 2.

Частота ремиссий в обеих группах оказалась примерно одинаковой (29,2 и 28,6%), тогда как число респондеров и нонреспондеров существенно различалось. В 1-й группе больных с соматической тревогой к концу исследования было примерно в 2 раза больше респондеров (50% против 28,6%), а в группе больных с когнитивной тревогой -нонреспондеров (42,8% против 20,1%). Большинство случаев положительной реакции на терапию адепрессом в 1-й группе формировалось раньше, чем во 2-й. Как видно на рис. 2, большая часть респондеров выявлялась после 3 нед терапии, а после 4 нед были сформированы почти все ремиссии.

Рисунок 2. Распределение больных (%) в разных группах по терапевтическому ответу в динамике. По оси абсцисс — недели. В группе когнитивной тревоги большая часть респондеров отмечалась также уже спустя 3 нед лечения, но более глубокая редукция симптоматики, достигающая уровня ремиссии,в большинстве случаев возникала только к концу 6-недельного периода терапии. Следует также отметить, что наиболее хорошие результаты в группе пациентов с преобладанием соматической тревоги достигались применением относительно меньшей дозы адепресса. Средняя доза к концу исследования в 1-й группе составила 14,4 мг/сут, во 2-й — 32,8 мг/сут (
р
<0,05).

При сравнительном анализе терапевтического ответа у больных с изолированным и коморбидным ГТР выявились следующие результаты. В 1-й группе при изолированном ГТР у 42,8% больных отмечалась ремиссия, 50% — респондеров и лишь 7,1% больных оказались нонреспондерами. Иные соотношения выявлены в этой группе при коморбидном ГТР: ремиссии — 10%, респондеры — 50%, нонреспондеры — 40% наблюдений. В группе когнитивной тревоги при изолированном ГТР ремиссий было 80%, нонреспондеров — 20%, при коморбидном ГТР ремиссии отмечены у 12,5% больных, респондеры — 37,5%, половина больных коморбидным ГТР в этой группе оказались респондерами. Таким образом, наличие коморбидной симптоматики неблагоприятно сказывалось на результатах терапии в обеих группах больных.

При анализе результатов терапии в зависимости от клинического типа ГТР выявлены следующие различия (табл. 3).

Из табл. 3 видно, что наиболее высокие показатели эффективности адепресса были достигнуты при аффективном типе ГТР, где во всех наблюдениях фиксировалось клиническое улучшение (ремиссия — 37,5%, респондеры — 62,5%). На втором месте оказался фобический тип ГТР (36,4%), однако при этом типе было меньше всего респондеров (18,2%) и наблюдалась самая высокая частота отсутствия эффекта (45,4%). При соматизированном типе ГТР наблюдалось 25% ремиссий, что вместе с 43,7% респондеров в сумме составили более ⅔ больных этого типа с положительным ответом на терапию адепрессом; нонреспондеры составили 31,2% случаев. При тоническом типе ГТР зафиксировано 20% ремиссий, 40% респондеров и столько же нонреспондеров.

Что касается переносимости адепресса, то в ходе проведенного исследования у 27 больных были выявлены те или иные побочные явления; у 18 больных они носили сочетанный характер. Все нежелательные явления можно было условно разделить на 2 группы. К 1-й группе относились так называемые психические нежелательные явления, проявлявшиеся усилением тревоги и взбудораженностью (7 наблюдений). Они регистрировались на 1-й неделе терапии и, по-видимому, были связаны с явлениями «гиперстимуляции», описанными при терапии серотонинергическими антидепрессантами. Данные явления носили хоть и выраженный, но достаточно краткосрочный характер и, как правило, купировались назначением небольших доз транквилизаторов. Ко 2-й группе нежелательных явлений относились соматические побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, представленные тошнотой и диареей (5 наблюдений). Эти явления возникали в первой половине исследования (до 28-го дня), субъективно были умеренно тягостными, но не требовали медикаментозной коррекции и проходили в течение нескольких дней самостоятельно. Сонливость при терапии адепрессом наблюдалась в 12 случаях, возникая на начальном этапе терапии (1-2-я неделя). Выраженность дневной сонливости была незначительной, а с учетом особенностей психического состояния включенных в исследование больных данные нежелательные явления воспринимались как отчасти положительные, позволяющие уменьшить «внутреннее напряжение». Умеренная головная боль (6 наблюдений) возникала в первые дни терапии, гипергидроз (5) — на 14-21-й день, сексуальная дисфункция (6) — на 4-6-й неделе терапии. Данные побочные явления, подробно описанные в литературе, связывают с возбуждением серотониновых рецепторов в центральной и периферической нервной системе, что свойственно всем серотонинергическим препаратам, включая адепресс.

Необходимо отметить также, что нежелательные явления возникали чаще у больных с соматизированным типом ГТР, к которому относились все 4 пациента, выбывшие из исследования, а также 50% всех зарегистрированных исследованных пациентов. В среднем на 1 больного при соматизированном типе возникало 1,4 нежелательных явлений, при аффективном -1,0, тоническом — 0,7, фобическом — 0,4.

Проведенное исследование показало высокую эффективность адепресса у больных ГТР. Установлено, что этот препарат эффективен как при изолированном, так и при ГТР, осложненном коморбидной психической патологией. Однако результаты терапии адепрессом при изолированном ГТР превосходят соответствующие показатели при наличии в структуре ГТР сопутствующей психопатологической симптоматики. Полученные результаты соответствуют данным литературы о том, что коморбидные нарушения при ГТР затрудняют фармакотерапию, требуя увеличения дозы препарата и сроков для достижения терапевтического ответа. Следует отметить, что в случаях положительного ответа на терапию коморбидные генерализованной тревоге дистимия, обсессии, фобии, как правило, редуцируются одновременно с симптоматикой генерализованной тревоги.

Настоящее исследование показало также, что адепресс эффективен при доминировании как соматической, так и когнитивной тревоги, однако при преобладании соматической тревоги в структуре ГТР эффект наступает быстрее — на 3-4-й неделе терапии, при ГТР с преобладанием когнитивной тревоги обратное развитие симптоматики наступает только на 3-6-й неделе терапии.

Адепресс эффективен при лечении больных с любым клиническим типом ГТР, но более чувствительны к терапии адепрессом больные ГТР аффективного и соматовегетативного типа.

Отсутствие выраженных побочных явлений свидетельствует о хорошей переносимости адепресса. Соответствуя стандартам применения современных СИОЗС, переносимость адепресса дифференцируется при различных типах ГТР: частота нежелательных явлений убывает в ряду: соматизированный, аффективный, фобический, тонический тип ГТР.

Таким образом, адепресс не только эффективен при лечении различных клинических вариантов ГТР, но и хорошо переносится, что позволяет рассматривать препарат как средство первого выбора для лечения данного расстройства.

ПАРОКСЕТИН (таблетки)

чии, но на заказ всегда есть возможность приобрести. Стоимость довольно демократичная-370 рублей. О действии препарата расскажу немного позднее, а сейчас внешний вид упаковки:
Я покупала пароксетин фармацевтической компании РеплекФарм, но есть и другие производители.

Срок годности выбит на упаковке.

Сами таблетки небольшого размера, покрыты пленочной оболочкой, легко проглатываются с небольшим количеством жидкости.

Инструкция к препарату пугающе-огромная, количество побочных эффектов настораживает, но я, решив, что хуже уже не будет, осмелилась это лекарство попробовать.

А дальше началось самое интересное. Хорошо, что врач предупредил, что начинать принимать таблетки лучше в пятницу вечером, чтобы к концу новой недели стать немного похожим на человека. Первый день был просто ад. Все мои тревоги и опасения как будто увеличились в своем объеме в несколько раз. Вечером пятницы я просто выла, как белуга. Домашние разбежались по разным углам, понимая, что мне лучше не попадаться. На второй день стало еще хуже, меня трясло, как алкоголика после серьезной пьянки. Ничего не хотелось, ни есть, ни пить, ни чего-нибудь делать, никого видеть тоже не хотелось. Муж кинулся звонить врачу, но тот успокоил, что так и должно быть, надо только потерпеть. Но мне терпеть не хотелось абсолютно, было непонятно, для чего нужны такие лекарства, если после них так плохо. Ну уговорили меня потерпеть еще денек, мотивировав тем, что если в воскресенье не пройдет, то с понедельника бросаем принимать. В воскресенье стало полегче, никого прибить уже не хотелось, хотелось только спать. Я завалилась спать в обед, проспала без задних ног практически до вечера. Вечером приняла еще одну таблеточку, попила водички и дальше спать, подумав напоследок, что завтра на работу не встану ни за какие коврижки. Утро понедельника было самым обычным, ничем не выдающимся. Прекрасно выспавшись и приняв очередную таблетку, я благополучно удалилась на работу. Удивилась тому, что меня практически ничего из себя не выводит. Всё как будто спокойно, и вещи, раньше меня раздражающие, больше меня не тревожат. Подумала, что это потому, что я выспалась. Таблетки принимала по расписанию три раза в день. С удивлением заметила, что меня практически ничего не раздражает. Такой результат был после недели приема препарата. Я была спокойна, как удав после обеда. Все эмоциональные проблемы ушли, я успокоилась. Пароксетин принимала два месяца. Врач сказал, что минимальный прием препарата от одного месяца, для восстановления функций нервной системы. Меньше месяца пить лекарство не рекомендуется, так как лечебного эффекта не будет. Самое главное, чтобы не было «»эффекта о»эффект отмены»», т. е. возврат к депрессивному состоянию; — большое количество побочных эффектов; — продается только по рецепту врача; — демократичная на первый взгляд цена на самом деле выливается в приличную сумму на весь курс лечения; — на курс лечения нужно заказывать сразу минимум четыре упаковки.

В заключении моего отзыва хочу отметить, что наше здоровье в наших руках. Не доводите свое эмоциональное состояние до критической отметки, восстановиться бывает очень трудно. Берегите свои нервы, никакие проблемы не стоят того, чтобы из за этого убиваться. Но если проблема возникнет и нет возможности справится самостоятельно, в том, чтобы обратиться с специалистам нет ничего предосудительного. И самое главное — это поддержка близких. А лекарство хоть и страшное, но рабочее. Если такой препарат выбран врачом, то принимать его нужно. Препарату ставлю четыре звезды за начальный эффект. Берегите себя и своих близких.