Место Паксила (пароксетина) среди других антидепрессантов и клинико–социальные аспекты его применения

Депрессия — одно из самых распространенных заболеваний. По распространенности уступает лишь сердечно-сосудистым заболеваниям. И из всех страдающих депрессией за квалифицированной помощью обращаются лишь не более 20%.

В этой статье мы расскажем Вам о всех препаратах, применяемых для лечения депрессии.

Все лекарства с антидепрессивным действием можно разделить на несколько групп:

1. Антидепрессанты.
2. Нормотимические препараты.
3. Нейролептики.
4. Транквилизаторы.
5. Ноотропы и метаболические средства.
6. Растительные средства.
7. Аминокислоты.
8. Психостимуляторы.

Нормотимические препараты

Лекарства этой группы оказывают антидепрессивное действие только в случаях, когда депрессивное состояние вызвано хроническими аффективными болезнями, такими как биполярное аффективное расстройство (БАР, маниакально-депрессивный психоз), циклотимия, дистимия, шизоаффективное расстройство. Наиболее часто используемые лекарства:

• Карбамазепин (финлепсин)
• Депакин хроно
• Ламотриджин (ламиктал)
• Лития карбонат

Побочные эффекты антидепрессантов

Профиль побочных эффектов антидепрессантов зависит от их химической структуры, механизма действия, длительности лечения и применяемых дозировок. К общим побочным эффектам антидепрессантов при условии применения в терапевтических дозировках относятся:

• возбуждение или вялость;
• бессонница или сонливость;
• развитие маниакальных состояний;
• снижение концентрации внимания;
• галлюцинации.

Побочные эффекты антидепрессантов успешно купируются назначением нормотимиков, нейролептиков, бензодиазепинов и иных лекарственных препаратов. Чтобы избежать непрофильного действия антидепрессантов, необходимо следовать рекомендациям врача по приему препаратов, а так же своевременно консультироваться с ним при возникновении первых признаков побочных эффектов. Так как смена антидепрессанта при его подборе занимает некоторое время (как правило, 1–2 недели), нельзя оставлять без внимания даже малейшие признаки ухудшения самочувствия.

Рис. 3. Побочные эффекты антидепрессантов.

Агрессия и аутоагрессия

Антидепрессанты со стимулирующим эффектом могут быть причиной возникновения тревоги, раздражительности, агрессии и бессонницы. В частности, они повышают риск возникновения аутоагрессивных действий (нанесения самому себе увечий, сэлфхарма) и совершения суицида. Как правило, такими побочными эффектами обладают СИОЗС, которые проявляются у пациентов с суицидальными тенденциями.

Мания и гипомания

Состояния мании (вплоть до развития психоза) и гипомании могут возникать у пациентов с униполярной депрессией, биполярным аффективным расстройством (I, II тип) и обсессивно-компульсивным расстройством. Обычно инверсия аффекта появляется при приеме СИОЗС, СИОЗСиН и ТЦА. Для купирования указанных побочных эффектов антидепрессантов используются нормотимики.

Синдром отмены

Синдром отмены может развиться при резкой отмене ТЦА, ИМАО, СИОЗС, принимаемых на дистанции от 8 недель. Именно поэтому категорически не рекомендуется прерывать лечение антидепрессантами в одностороннем порядке, самостоятельно корректировать дозировку или отказываться от них на некоторое время.

В частности, к признакам такого синдрома отмены относятся:

• симптомы ГРИППа;
• головокружение;
• головная боль;
• тревога;
• нервозность;
• бессонница;
• тошнота, рвота;
• повышенное потоотделение;
• озноб;
• боли в мышцах;
• сенсорные расстройства;
• вялость или гипервозбуждение;
• тремор конечностей;
• нестабильность походки.

Серотониновый синдром

Серотониновый синдром представляет опасность для жизни. Он может возникнуть при лечении несколькими антидепрессантами одновременно. Является дозозависимым и требует повышенного внимания со стороны пациента к вызывающей тревогу за состояние здоровья симптоматике. Частично серотониновый синдром повторяет признаки синдрома отмены, но в более выраженном их варианте. На пике могут возникать галлюцинации, бред, спутанность сознания, эпилептические приступы, нарушения со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы.

Снижение либидо

Некоторые антидепрессанты могут стать причиной снижения сексуальной активности, вызвать сексуальную дисфункцию. Побочный эффект обратим, в том числе с помощью назначения соответствующей симптоматической фармакотерапии.

Антидепрессанты являются относительно безопасными препаратами, если их прием в рамках назначенного лечения, с соблюдением всех без исключения рекомендаций лечащего врача. Прием тимоаналептиков требует от пациента ответственного подхода к лечению — наблюдения за собой, совершения контрольных и внеплановых визитов при возникновении первых признаков побочных эффектов антидепрессантов.

Нейролептики

Несмотря на то, что большинство нейролептических средств угнетают нервную систему, среди них есть препараты с антидепрессивным действием:

• Флупентиксол (флюанксол).

  Антидепрессивный эффект дает лишь при назначении в малых дозах (менее 2 мг в сутки).

• Арипипразол.

  Эффективен при депрессии в рамках биполярного аффективного расстройства и шизитипических расстройствах.

• Левомепромазин (тизерцин).

  Назначают при эндогенных депрессиях, сопровождающихся бессонницей.

Антидепрессанты

Из всех психиатрических расстройств депрессия считается самой недооцененной. 10–20 % всех людей минимум раз в жизни сталкивается с этим заболеванием. Среди пожилых распространенность депрессии увеличивается и достигает 15–25 %. Основной проблемой депрессии является недостаточное развитие ее диагностики и нехватка психиатров. Поэтому сперва мы посчитали ненужным сразу грузить вас классификацией антидепрессантов, но обратить внимание на патогенез данного заболевания. Именно знание теории помогает понять, почему такие группы фармацевтических препаратов, как седативные и анксиолитические средства, в монотерапии являются недостаточно эффективными.

Долгое время в лечении депрессии активно применялась электрошоковая терапия, целью которой являлось усиление метаболизма нейромедиаторов в головном мозге. Удивительно, но у 75 % пациентов действительно наблюдалось улучшение симптоматики. Так, например, известный пианист Владимир Горовиц годами страдал от депрессии, и именно электрошоковая терапия помогла ему вернуться на сцену.

Владимир Горовиц

От 15 до 30 % всех депрессивных расстройств имеют склонность к хроническому течению и многократным рецидивам. Именно поэтому большинство схем терапии рассчитаны на долгий период времени. Поскольку часть депрессивных расстройств связана с другими заболеваниями, необходимо уделить особое внимание возможности комбинировать различные группы фармацевтических препаратов.

Причин депрессии может быть несколько. Для этого состояния характерен ряд физиологических изменений: в тканях организма снижается концентрация норадреналина, уменьшается количество серотониновых рецепторов и снижается их аффинитет к лигандам (5-HT 2A, 1B, 1A в коре головного мозга — если вы не уверены, что можете с легкостью сказать, какой рецептор за что отвечает, рекомендуем перечитать нашу статью про серотонин — https://goo.gl/iiUYKk), повышается активность кортикотропина и глюкокортикоидов, наблюдается атрофия фронтальной и префронтальной коры гиппокампа, там же наблюдается снижение количества связей между нейронами, во фронтальной коре уменьшается количество кровеносных сосудов, снижается концентрация мелатонина, что приводит к расстройствам сна. Стоит отметить, что депрессивные расстройства часто наследуются (40–50 % униполярных и 60–70 % биполярных расстройств). Однако генетическая пенетрантность, как и в случае остальных психических заболеваний, снижена. Поэтому у 90 % пациентов не наблюдается аналогичных случаев заболевания в кругу семьи. Расстройства усиливаются в зависимости от продолжительности заболевания.

В 1965 году американский врач Шильдкраут предположил, что в основе депрессии могут лежать процессы, приводящие к снижению концентрации серотонина и норадреналина в синаптической щели. У человека в заднем ядре шва и в голубом пятне (locus coeruleus) каждого полушария мозга насчитывается до 165 000 норадренергических и 55 000 серотонинергических нейронов. Именно поэтому даже небольшое снижение количества этих нейронов уже способно вызвать характерные симптомы. Также при депрессии повышается выработка пресинаптически расположенных альфа-2-адренергических рецепторов. При воздействии норадреналина на ауторецепторы и серотонина на гетерорецепторы (нейромедиаторы высвобождаются из того же нейрона) весь процесс замедляется по принципу отрицательной обратной связи, что только усиливает нехватку этих нейромедиаторов в синаптической щели. Недостаток адреналина в свою очередь приводит к апатии и чувству усталости.

Серотонину же приписывают участие в образовании контактов между нейронами. Многие показатели, связанные с метаболизмом серотонина, такие как, например, снижение концентрации серотонина и его рецепторов, мутации в генах, кодирующих транспортные системы серотонина, сниженная выработка серотонин-связывающих белков, таких как p11, коррелируют с выраженностью депрессивного расстройства. Предполагают, что снижение концентрации дофамина также влияет на развитие депрессии, но не является ее первопричиной.

Также для депрессивных расстройств характерно снижение нейрогенеза в основном из-за стресс-индуцированного гиперкортизолизма и нарушения функции нейротрофического фактора BDNF (brain derived neurotrophic factor). В результате экспериментов было доказано, что увеличение синтеза BDNF помогало побороть симптомы депрессии, вызванные недостаточностью этого фактора. Ученые смогли доказать, что репрессор транскрипции GATA1 способен снижать количество синапсов в префронтальной коре животных и таким образом провоцировать развитие у них депрессивной симптоматики. Как мы уже писали в нашей инфографике (https://goo.gl/611CMc), на развитие данного заболевания влияет нарушение работы гипоталамо-гипофизарной оси, а также повышение нейрональной холинергической трансмиссии. Многие фармакологические препараты в свою очередь способны вызывать депрессивные расстройства (глюкокортикоиды, очень высокие или низкие концентрации гестагенов, нейролептики, антиконвульсанты, а также антигипертензивные средства, фторхинолоны и интерфероны). Характерную симптоматику вызывает также отказ от опиоидов и бензодиазепинов после их длительного приема.

Разобрав эти механизмы, мы, наконец, можем перейти к главному и ответить на вопрос — какими же свойствами должны обладать препараты данной группы?

Все антидепрессанты, кроме лития и агомелатина, приводят к повышению концентрации норадреналина и/или серотонина в синаптической щели. Это можно сделать несколькими способами: блокировать транспортные системы, переносящие эти медиаторы обратно в нейрон, снизив активность альфа-2-адренергических рецепторов (как было указано выше), уменьшить активность фермента, отвечающего за распад серотонина и норадреналина (MAO A, MAO A/B), а также воздействовать на рецептор серотонина 5-HT 2C.

Норадреналин поступает в пресинаптическое окончание при помощи специального высокоселективного транспортера NET и частично через клетки микроглии с использованием не настолько избирательных транспортных систем. Небольшое количество норадреналина способно диффундировать в межклеточное пространство, а оттуда напрямую в кровь. При депрессии концентрация норадреналина снижается. Антидепрессивные препараты способны вытеснить норадреналин из связи с рецептором, что увеличивает его концентрацию в синаптической щели и взаимодействие с рецепторами. Со стороны адренергической системы во время терапии антидепрессантами также наблюдается ряд изменений: повышается выработка постсинтаптических альфа-1 и бета-рецепторов и происходит снижение количества пресинаптических альфа-2 рецепторов. Однако эти изменения характерны для терапии не всеми видами антидепрессантов.

Серотонин поступает обратно в нейроны при помощи белка SERT, который, как вы уже можете догадаться, тоже можно блокировать для увеличения количества серотонина в синаптической щели. Действие антидепрессантов на эту систему неодинаково, поскольку все рецепторы очень различны по своей структуре и расположению. Однако можно сказать, что под действием антидепрессантов в целом уменьшается выработка постсинаптических 5-HT2A рецепторов, что коррелирует с анксиолитическим действием этих препаратов, снижается выработка пресинаптических 5-HT1A рецепторов (обладают ингибиторным потенциалом по принципу отрицательной обратной связи), а также блокируются 5-HT2С рецепторы, что приводит к эффекту анксиолиза и повышенному высвобождению норадреналина и допамина в префротальной коре.

Прямые антагонисты пресинаптических альфа-2-адренергических рецепторов миансерин и миртазапин блокируют процессы аутоингибирования высвобождения норадреналина, что также приводит к увеличению норадреналина в синаптической щели. Количество пресинаптических альфа-2-рецепторов снижается, а постсинаптические альфа-2-рецепторы начинают связывать адреналин сильнее.

Антидепрессанты, кроме буспирона, не влияют напрямую на метаболизм дофамина, поэтому они и не обладают антипсихотическим потенциалом (разве что тримипрамин способен блокировать D2-рецептор допамина). Но, тем не менее, дофаминовая трансмиссия под действием антидепрессантов увеличивается. Это связано с тем, что транспортный белок норадреналина NET также способен связываться с дофамином. Агонист D2-рецепторов прамипексол допущен к использованию при депрессивных расстройствах в рамках болезни Паркинсона.

Стоит отметить, что многие механизмы действия антидепрессантов остаются неизученными. Например, невозможно по химической структуре того или иного антидепрессанта предсказать его силу его действия. Терапевтический эффект препарата едва ли коррелирует с силой блокады белков-транспортеров серотонина и норадреналина. Также не удалось отметить взаимосвязь количества рецепторов моноаминов и выраженностью клинических эффектов антидепрессантов.

Побочные эффекты в основном особенно выражены у двух групп антидепрессантов — у антагонистов альфа-2-адренергических рецепторов и у трициклических антидепрессантов. Эти две группы препаратов воздействуют не только на те рецепторы, что были описаны в предыдущем посте, но и на мускариновые, альфа-1-адренергические и гистаминовые рецепторы. Именно из-за их влияния на эти системы многие пациенты отказываются от приема лекарственных препаратов данных групп, предпочитая им селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и/или норадреналина.

Трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин) и антагонисты альфа-2-адренергических рецепторов обладают достаточно большим аффинитетом к мускариновым рецепторам ацетилхолина. Блокируя их, эти вещества вызывают побочные эффекты, сходные таковым атропина: сухость во рту (риск развития кариеса при употреблении жевательной резинки с содержанием сахара), мидриаз и нарушение аккомодации глаз (и, как следствие — повышенная опасность падений), увеличение внутриглазного давления, запор, нарушение мочеиспускания, спутанность сознания вплоть до антихолинергического делирия с оптическими галлюцинациями, тахикардия (усилена за счет блокады альфа-1-адренергических рецепторов). У пожилых людей прием препаратов, вызывающих ксеростомию, особенно проблематичен. Им приходится постоянно пить воду, все чаще заменяя ее напитками с высоким содержанием сахара, что влияет на метаболизм углеводов, приводит к развитию кариеса и увеличению веса. Сухость во рту является побочным эффектом более 500 лекарственных веществ, среди которых в основном антихолинергические (трициклические антидепрессанты, нейролептики, антагонисты гистаминовых рецепторов первого типа), а также антигипертензивные препараты (бета-блокаторы и ингибиторы кальциевых каналов). Соблюдая правила гигиены полости рта и рекомендации стоматолога, можно успешно избежать данного побочного эффекта. Как вы можете догадаться, препараты данных групп лучше не комбинировать с другими веществами, вызывающими атропиноподобные эффекты (нейролептики, антипаркинсонические средства, блокаторы гистаминовых рецепторов первого типа).

Блокада адренергических альфа-1-рецепторов три- и тетрациклическими антидепрессантами приводит к расширению сосудов, что повышает риск развития гипотонии. Поэтому данные группы лекарственных препаратов не рекомендуется пить на ночь. При сердечной недостаточности и выраженной гипертонии особенно остро может проявляться вызванная антидепрессантами ортостатическая гипотония (в данном случае рекомендована терапия симпатомиметиками этилэфрином и мидодрином). Также существует риск развития рефлекторной тахикардии и нарушений ритма, которые способны усиливаться из-за одновременной блокады ацетилхолиновых рецепторов и вызванного этим снижения парасимпатической активности.

Трициклические антидепрессанты и антагонисты адренергических альфа-2-рецепторов способны почти так же сильно блокировать гистаминовые рецепторы первого типа, что и селективные блокаторы этой группы. Это связано со сродством связывающихся с этими рецепторами доменов: многие вещества, являющиеся антагонистами гистаминовых рецепторов первого типа, также являются антагонистами мускаринового ацетилхолинового рецептора (это сродство выражено сильнее, чем к рецептору гистамина второго типа).

Главными последствиями блокады гистаминового рецептора первого типа являются седация и сонливость. Седативное действие иногда считается не побочным, а даже скорее желательным, ведь пациенты часто страдают от беспокойства и бессонницы, особенно в начале терапии. Отрицательными эффектами, конечно же, будут являться нарушения концентрации и внимания, что весьма важно, если пациенту необходимо управлять транспортным средством.

Из средств массовой информации даже обывателю известен другой побочный эффект антидепрессантов — увеличение аппетита и склонность к набору веса. Дело в том, что гистаминовые рецепторы первого типа находятся в том числе и в гипоталамусе и отвечают за аппетит. Сигналы от этих рецепторов контролируют чувство насыщения в такой же степени, что и лептин. При их блокаде, соответственно, этот сигнал ослабевает, что приводит к тому, что пациент набирает в весе. При блокаде рецепторов 5-НТ2А этот эффект выражен особенно сильно. Иногда пациенты набирают в весе от 10 до 20 килограмм, что, конечно же, влияет на самооценку и, таким образом, на эффективность самой терапии.

Целью приема антидепрессантов является усиление влияния норадреналина, адреналина и серотонина, что не обходится без своих побочных эффектов. Пациенты склонны к повышенному потоотделению, при этом оно усиливается при приеме эстрогенов и серотонинергического опиоида трамадола.

Норадреналин увеличивает тонус сфинктера мочевого пузыря, что приводит к затруднениям мочеиспускания. Серотонин вызывает тошноту и диарею. Из-за неадекватно сильного выделения антидиуретического гормона при приеме некоторых антидепрессантов возможно развитие гипонатриемии (синдром Пархона).

Употребление антидепрессантов (в больших концентрациях) может привести к увеличению давления. Также при их приеме возможно развитие анемии и агранулоцитоза. Некоторые препараты, например, венлафаксин и миртазапин, приводят к выпадению волос. Наблюдается взаимосвязь между приемом антидепрессантов и развитием синдрома беспокойных ног.

Три- и тетрациклические антидепрессанты

Препараты данной группы являются неселективными ингибиторами обратного захвата моноаминов. За этим сложным названием скрывается сам механизм действия этих антидепрессантов.

Эта группа антидепрессантов является единственной, получившей свое названия из-за строения молекулы. В 1957 году была расшифрована форма трициклического нейролептического средства хлорпромазина. Это сродство структур нейролептиков типа фенотиазина и тиоксантена объясняет сродство эффектов антидепрессантов и нейролептиков, как, например, тримипрамина, обладающего также антипсихотическим действием.

Напомним, что препараты этой группы ингибируют обратный захват норадреналина и серотонина нейронами (причем захват первого преобладает), ингибируют 5-HT-2A/C-рецептор серотонина (анксиолитическое действие кломипрамина), а также блокируют гистаминовый рецептор первого типа (седативный эффект). В небольших количествах они ингибируют в том числе и обратный захват дофамина.

Трициклические антидепрессанты обладают липофильными свойствами, что позволяет им легко проходить через ГЭБ. В их метаболизме особую роль отводят так называемому эффекту первого прохождения (first pass effect), что обуславливает их низкую биодоступность. ТЦА метаболизируются в печени, поэтому при их передозировке форсированный диурез не приносит результата. Под влиянием CYP2D6 третичные амины (амитриптилин, имипрамин) превращаются во вторичные (дезипрамин, нортриптилин).

В зависимости от типа исходного соединения все ТЦА делят на три группы:

Имипраминовый тип: имипрамин и кломипрамин. Амитриптилиновый тип: амитриптилин, амитриптилина оксид, доксепин, опипрамол, тримипрамин. Дезипраминовый тип: дезипрамин, нортриптилин.

Эффект ТЦА становится заметен не сразу. В первую неделю в основном преобладает седативный компонент, во вторую — тимеретический, на третей неделе наблюдается их тимолептической эффект. Такая заторможенность эффектов действия ТЦА дает возможность предположить, что изучены еще не все механизмы действия этих препаратов, ведь концентрация нейромедиаторов в синаптической щели увеличивается уже в первый день приема.

Амитриптилин применяют при тяжелых формах депрессии. В низких дозировках (25–50 мг) амитриптилин используют также как коанальгетическое средство при нейропатической боли. Как и многие другие препараты данной группы, амитриптилин обладает широким спектром побочных действий (см. часть 2), которые, однако, со временем ослабевают. Трициклические антидепрессанты ингибируют в том числе и адренергические α1-рецепторы, мускариновые рецепторы ацетилхолина и гистаминовые рецепторы первого типа. К антихолинергическим эффектам относят сухость во рту, нарушения диуреза, запоры, нарушения аккомодации, расстройства зрения, повышение внутриглазного давления, тахикардию и делирий (особенно у пожилых пациентов. ТЦА при деменции противопоказаны). Возможно развитие судорог центрального генеза. ТЦА обладают кардиотоксическим и негативным инотропным действием, что приводит к гипотонии, увеличению комплекса QRS и развитию нарушений сердечного ритма. Из-за блокады адренергических α1-рецепторов наблюдается развитие ортостатической гипотонии. Из-за блокады гистаминовых рецепторов первого типа у пациентов наблюдается головокружение, усталость, увеличение веса и аппетита. Именно поэтому прием ТЦА рекомендован перед сном. Также ТЦА провоцируют развитие синдрома Пархона. Симптомы передозировки ТЦА сходны с таковыми при серотониновом синдроме: повышение температуры, экстрасистолия, тахикардия, спутанность сознания, мидриаз, галлюцинации, нарушения зрения. Купировать такое состояние советуют физостигмином, а также активированным углем, антиконвульсивными препаратами, бикарбонатом натрия и вливанием изотонических растворов.

Нортриптилин является метаболитом амитриптилина и подходит скорее для комбинационной терапии, в первую очередь из-за своего более ослабленного антихолинергического действия и побочных эффектов, что касаются сердечной деятельности. Однако для препаратов дезипраминового типа, к которым относится нортриптилин, характерно и особо выраженное тимеретическое действие. Препараты же имипраминового типа этим не отличаются.

Имипрамин является высокопотентным ингибитором транспортера норадреналина. Из-за того, что он лишь немного ингибирует антигистаминовые рецепторы первого типа, седативный эффект имипрамина значительно снижен. Его антихолинергические побочные эффекты выражены намного слабее. Тримипрамин ингибирует также D2-рецептор и является единственным препаратом данной группы, обладающим антипсихотическим эффектом.

Кломипрамин, напротив, отличается тем, что достаточно сильно ингибирует SERT. Связанное с этим его анксиолитическое действие применяют в лечении обсессивно-компульсивных расстройств.

Доксепин связывается с H1-рецепторами, ингибируя их, что находит применение в терапии нейродермита (off label use), ослабляя чувство зуда, а седативный компонент помогает заснуть. Препарат назначают при алкогольном абстинентном синдроме и отмене опиоидов.

Тримипрамин, как уже было отмечено ранее, единственный из этой группы обладает антипсихотическим действием, поскольку является антагонистом дофаминовых D2-рецепторов.

Опипрамол имеет структуру трициклического антидепрессанта, но не способен ингибировать ни NET, ни SERT. Его основная функция — блокада гистаминовых рецепторов первого типа, что обуславливает сильный анксиолитический эффект и способствует лучшему засыпанию, не вызывая зависимости подобно бензодиазепинам.

Стоит отметить, что блокада натриевых каналов (амитриптилин) способствует развитию нарушений сердечного ритма с увеличением интервала QT (но обеспечивает анальгетическое действие). Блокада мускариновых рецепторов ацетилхолина чревата развитием тахикардии и симпатомиметических эффектов: повышения АД и тремора.

Повышение тонуса норадреналина способствует развитию возбужденных состояний ЦНС вплоть до судорожного приступа. Метаболизм трициклических антидепрессантов в печени влечет за собой увеличение концентрации трансаминаз печени в крови. Логично предположить, что препараты этой группы не назначают больным эпилепсией, кардиальной аритмией при заболеваниях печени, гиперплазией простаты и глаукомой.

ТЦА применяют в основном при эндогенных депрессиях, но на данный момент из-за побочных действий препараты данной группы являются скорее резервными. Резкая отмена ТЦА провоцирует развитие бессонницы и симптомов, сходных с таковыми при гриппе, а также существует положительная корреляция резкой отмены ТЦА с количеством суицидов.

Тетрациклические антидепрессанты являются ингибиторами адренергических α2-рецепторов. Они являются слабыми ингибиторами NET и SERT, а их способность блокировать гистаминовые рецепторы первого типа обуславливает их седативное действие в начале терапии. Поэтому эти препараты получили применение при ажитированной депрессии. Миансерин и мапротилин являются производными миртазапина. S-(+)-энантиомеры способны блокировать адренергические α2-рецепторы и 5-HT2-рецепторы. R-(-)-энантиомеры ингибируют и 5-HT3-рецепторы. Миртазапин не блокирует захват моноаминов. Благодаря своему седативному действию при отсутствии антихолинергических побочных действий и лишь незначительному эметическому эффекту миртазапин применяют в гериатрии в основном как снотворное средство, не влияющее на REM-сон. Миансерин способен вызывать агранулоцитоз и апластические анемии, поэтому при его применении рекомендуется регулярно делать анализ крови. Миртазапин провоцирует чаще всего синдром беспокойных ног и увеличение веса до 10 кг на протяжении всего лишь нескольких недель. Как и трициклические антидепрессанты, тетрациклические противопоказаны при эпилепсии, почечной недостаточности и глаукоме.

Селективные ингибиторы захвата моноаминов

В зависимости от того, какой именно нейромедиатор подвергается обратному захвату, препараты данной группы лекарственных средств разделяются на несколько типов: СИОЗС, СИОЗСиН и СИОЗН.

Побочных эффектов данных групп препаратов значительно меньше, чем у трициклических антидепрессантов. Ингибиторы селективного захвата не оказывают влияния на деятельность ССС, а также не обладают антихолинергическим и проконвульсивным действием. К тяжелым побочным эффектам относится серотониновый синдром (https://goo.gl/qWHHpM). Его симптомами являются боли в животе, лихорадка, тахикардия с повышением АД, гиперрефлексия и миоклонус. Возможен летальный исход. Причиной развития серотонинового синдрома может быть передозировка лекарственными средствами, усиливающими серотонинергические эффекты, в особенности комбинацией селективных ингибиторов обратного захвата серотонина с трамадолом, триптанами, моклобемидом, ингибиторами МАО и препаратами лития.

СИОЗСиН

Венлафаксин и дулоксетин блокируют обратный захват как серотонина, так и норадреналина, и оба являются субстратами CYP2D6.

Венлафаксину (дозировка 75–300 мг в день, период полувыведения — 5 часов, активный метаболит — дезметилвенфлаксин) свойственна низкая биодоступность (менее 20 %) при приеме внутрь. В низких дозировках он способен ингибировать обратный захват серотонина, в высоких — норадреналина, что, однако, никак не влияет на его антидепрессивный потенциал. Венлафаксин способен также частично ингибировать обратный захват дофамина.

Дулоксетин (дозировка 30–90 мг в день) блокирует в равной степени обратный захват обоих нейромедиаторов. Как уже можно догадаться, воздействуя только лишь на обратный захват нейромедиаторов, селективные ингибиторы данной группы не оказывают атропинергического и седирующего воздействия, в отличие от трициклических антидепрессантов. Иногда больные начинают жаловаться на трудности при мочеиспускании, потливость и нарушение потенции, но это редко приводит к отказам от приема препаратов. Эти препараты противопоказаны при заболеваниях печени, сильной гипертонии, эпилепсии и глаукоме.

СИОЗН

Селективные ингибиторы норадреналина (ребоксетин, дозировка 8–12 мг в день, период полувыведения — 13 часов, активный метаболит — дезетилребоксетин) обеспечивают повышение концентрации норадреналина в синаптической щели. Из-за многочисленных побочных эффектов, связанных с влиянием норадреналина, СИОЗН применяются только при сильных депрессивных эпизодах. Метаболизм ребоксетина происходит при помощи CYP3A4, что ограничивает его применение в комбинации с препаратами, оказывающими влияние на работу этого цитохрома.

СИОЗС

При селективной блокаде только лишь обратного захвата серотонина антидепрессивный эффект данной группы выражен лучше. К препаратам данной группы относят циталопрам (дозировка 10–60 мг в день, период полувыведения — 33 часа, активный метаболит — дезметилциталопрам), его более специфический к SERT S-энантиомер эсциталопрам (дозировка 5–20 мг в день), сертралин (дозировка 50–200 мг в день, период полувыведения 24 часа, активный метаболит — дезметилсертралин), пароксетин (дозировка 20–60 мг в день, период полувыведения 8–30 часов), флуоксетин (дозировка 10–60 мг в день, период полувыведения — 48–96 часов, активный метаболит — норфлуоксетин) и флувоксамин (дозировка 50–300 мг в день). Последние два препарата способны также воздействовать на опиоидные рецепторы, оказывая анальгетический эффект. В остальном антидепрессивное действие вышеуказанных препаратов примерно одинаковое. Также их концентрация несущественно меняется при почечной недостаточности. Согласно данным многих метаанализов, эсциталопрам и сертралин оказывают лучший антидепрессивный эффект, а циталопрам отличается меньшим количеством побочных действий при хорошей эффективности. Эсциталопрам, в зависимости от дозировки, способен удлинять QT интервал, что, к сожалению, не дает препарату достичь лучшего эффекта из-за необходимости снижения дозировки. Отличия в применении отдельных представителей этой группы представлены в таблице, прикрепленной к посту. Флуоксетин и пароксетин являются сильными, а циталопрам и эсциталопрам слабыми ингибиторами CYP2D6. Блокировка этой системы увеличивает концентрацию трициклических антидепрессантов и нейролептиков в крови, а действие тамоксифена (антагонист эстрогена, применяется в терапии рака молочной железы), наоборот, снижается, так как тамоксифен, являясь пролекарством, подвергается активации именно в данной системе в печени.

Блокировка SERT сама по себе вызывает ряд побочных действий, таких как, например, сонливость и акатизию (внутреннее беспокойство за счет 5HT2-рецепторов серотонина), особенно в начале терапии. Серотонин участвует также в процессах агрегации тромбоцитов. В мембране тромбоцитов построен точно такой же транспортер серотонина SERT, что и в нейронах, поэтому из-за нехватки серотонина снижается его вазоконстрикторное действие на 5-НТ-2А рецепторы серотонина. Поэтому применять препараты данной группы следует осторожно, в случае если пациент болен хроническими воспалительными заболеваниями кишечника или принимает препараты салициловой кислоты (антиагреганты) или антагонисты витамина К (непрямые антикоагулянты). Из-за повышенной стимуляции рецепторов серотонина 5HT-2A в самом заднем поле (аrea postrema) и 5HT-3-рецепторов в ЖКТ эти препараты провоцируют рвоту, которую удается купировать блокаторами 5-HT3-рецептора серотонина (ондансетрон). Именно из-за чувства тошноты препараты данной группы в начале терапии приводят к снижению веса пациента. Из-за повышенной секреции антидиуретического гормона происходит задержка жидкости в организме, что приводит к снижению концентрации натрия в крови в первые 4–6 недель после начала приема препаратов у 10–20 % больных. Нарушения потенции также наблюдаются при приеме этой группы антидепрессантов.

Сертралин обратимо снижает качество сперматозоидов и вызывает нарушения эякуляции. Причиной тому является непрямой антагонизм дофаминовых рецепторов, провоцирующий гиперпролактинемию.

Дапоксетин допущен к использованию при преждевременном семяизвержении. В данном случае препарат получил допуск из-за своего побочного действия. Однако в некоторых случаях антидепрессанты данной группы провоцируют обратное семяизвержение (ретроградная эякуляция семенной жидкости происходит в проксимальном направлении в мочевой пузырь, что может привести к воспалительным процессам). Активация рецепторов серотонина также влияет на дофаминовую систему: больные чувствуют себя более усталыми (активация 5-НТ2С-рецепторов снижает выброс дофамина). Избыток серотонина провоцирует тремор, головные боли и остеопороз, а также псевдохолинергическую сухость во рту и особо сильную потливость кожи головы. Интересным является следующий факт: одно время наблюдалось, что повышение решимости и жажды действия препаратами данной группы увеличило количество суицидов. Предполагали, что повышение готовности к действию привело к тому, что больные депрессией чаще стали принимать решение покончить с собой. Но позднее одно большое британское исследование опровергло это утверждение, доказав, что самостоятельный отказ от препаратов увеличивает количество совершаемых суицидов.

Отдельно стоит отметить препарат бупропион (дозировка 150–300 мг в день, период полувыведения 20–37 часов, активные метаболиты — гидроксибупроприон, треогидробупроприон, эритрогидробупроприон), который является в основном ингибитором обратного захвата норадреналина и дофамина, но также воздействует и на другие трансмиттерные системы. Стоит отметить, что его прием не приводит к увеличению веса и лишь незначительно сказывается на половых функциях. Данный препарат также допущен к применению в терапии никотиновой зависимости.

Источники

1. Herdegen T. et al. Kurzlehrbuch Pharmakologie und Toxikologie. – Georg Thieme Verlag, 2013.
2. Diener H. C. Klinische Pharmakologie. – Georg Thieme Verlag, 2011.

Транквилизаторы

• Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (феназепам).

  Препарат выбора при невротических состояниях с депрессией, при постстрессовых состояниях. То есть в тех случаях, когда требуется кратковременное лечение.

• Клоназепам.

  Сильное противотревожное и успокоительное действие. При длительном приеме вызывает зависимость.

• Альпразолам.

  Назначают при тревожно-депрессивных состояниях. Рекомендован короткими курсами (не более 10 дней) из-за риск развития привыкания и зависимости.

Поколения антидепрессантов

Антидепрессанты делятся на пять поколений. В зависимости от поколения, отличается их биохимический механизм терапевтического действия, а также степень редукции непрофильных эффектов. Однако общепринятой классификации поколений антидепрессантов не существует.

• ТЦА, ИМАО;
• 1-й СИОЗС, ОИМАО, ЧЦА;
• СИОЗС, ССОЗС, ОИМАО;
• СИОЗСН;
• ИМР.

Рис. 1. Поколения антидепрессантов.

Первое поколение антидепрессантов

К первому поколению антидепрессантов относятся трициклические антидепрессанты (Амитриптилин, Мелипрамин, Анафранил) и ингибиторы моноаминоксидазы (Ниаламид, Фенелзин), синтезированные в период с 1950 по 1960.

Второе поколение антидепрессантов

Ко второму поколению антидепрессантов относятся первый селективный ингибитор обратного захвата серотонина (Флуоксетин), обратимый ингибитор моноаминоксидазы (Пирлиндол) и четырехциклический ингибитор обратного захвата моноаминов (Мапротилин), синтезированные в период с 1970 по 1980.

Третье поколение антидепрессантов

Третье поколение антидепрессантов, синтезированное с 1980 по 1990, включает широко применяемые на сегодняшний день препараты — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (Флувоксамин, Сертралин, Пароксетин, Циталопрам, Эсциталопрам), селективные стимуляторы обратного захвата серотонина (Тианептин), обратимый ингибитор моноаминооксидазы (Маклобемид).

Четвертое поколение антидепрессантов

Четвертое поколение антидепрессантов синтезировано между 1990 и 2000. К нему относятся селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (Венлафаксин, Милнаципран, Дулоксетин). Вслед за СИОЗС, СИОЗСН стали широко применяться в клинике психиатрии.

Пятое поколение антидепрессантов

К последнему поколению антидепрессантов относятся ингибиторы мелатониновых рецепторов (Вальдоксан). Имеют улучшенный терапевтический профиль, не оказывают негативного влияния на сердечно-сосудистую, эндокринную и репродуктивную системы; не имеют потенциала для злоупотребления.

Ноотропы и метаболические средства

Средства этой группы помогают выйти из депрессивного состояния, которое развилось на фоне стресса, переутомления, энцефалопатии, последствий травм и отравлений. Улучшая кровоснабжение нейронов и энергетический обмен внутри клеток они способствуют активации когнитивных функций и памяти. Наиболее действенные препараты этой группы:

• Фенибут
• Мексидол
• Аминалон (GABA)
• Пирацетам (ноотропил)
• Пикамилон
• Пиридитол (энцефабол)
• Витамины группы В.

Список препаратов антидепрессантов

Список препаратов антидепрессантов по принципу классификации механизма действия отражает существующую на сегодняшний день тенденцию клинического применения тимоаналептиков. Привести полный список препаратов антидепрессантов не представляется возможным в связи с тем, что некоторые из них допускаются к обращению в пределах конкретных стран, появляются новые наименования.

Ингибиторы моноаминоксидазы

К неизбирательным ингибиторам МАО относятся производные ГИНГ (гидразид изоникотиновая кислота) и производные амфетамина:

• ниаламид;
• изокарбоксазид;
• ипрониазид (ипразид);
• транилципромин;
• паргилин.

Избирательные ингибиторы

Список препаратов антидепрессантов, которые блокируют либо МАО-А, либо МАО-B, включает:

• моклобемид;
• пиразидол;
• инказан;
• бефол;
• селегилин.

Неселективные блокаторы обратного нейронального захвата моноаминов

Данная группа антидепрессантов представлена трицикликами (ТЦА), в том числе атипичными, третичными и вторичными аминами, гетероциклическими (тетрациклическими) препаратами:

• дезипрамин;
• амитриптилин;
• имипрамин;
• нортриптилин.
• кломипрамин (анафранил);
• тримипрамин (герфонал);
• доксепин;
• дотиепин (досулепин);
• алпразолам (ксанакс);
• амантадин (мидатан);
• карбамазепин (финлепсин);
• тиоридазин (сонапакс);
• левомепромазин (тизерцин);
• алимемазин (терален);
• хлорпротиксен;
• флупентиксол (флюанксол);
• клозапин (азалептин, лепонекс);
• тианептин (коаксил);
• аминептин (сюрвектор);
• мапротилин (лудиомил);
• пирлиндол (пиразидол);
• метралиндол;
• миртазапин (ремерон);
• миансерин (леривон).

Селективные ингибиторы обратного нейронального захвата

К списку препаратов антидепрессантов СИОЗС относятся:

• флуоксетин (прозак, портал, продеп, фонтекс, серомекс, серонил, сарафем);
• пароксетин (паксил, актапароксетин, рексетин, паксет, сероксат, аропакс, аркетис);
• циталопрам (целекса, ципрамил, эмокаль, опра, сепрам, цитагексал);
• эсциталопрам (лексапро, ципралекс, селектра, эзопрам);
• сертралин (золофт, депрефолт, люстрал, стимулотон, серлифт, асентра);
• флувоксамин (феварин, лювокс, фавоксил, фаверин, депривокс);
• вилазодон (виибрид);
• дапоксетин (прилиджи).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

Список препаратов антидепрессантов СИОЗСиН включается следующие тимоаналептики «двойного действия»:

• венлафаксин (велаксин, велафакс, венлаксор, эфевелон);
• дулоксетин (симбалта);
• милнаципран (иксел);
• левомилнаципран.

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН) представлены следующим списком препаратов антидепрессантов:

• ребоксетин (эдронакс);
• атомоксетин (страттера).

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина

На сегодняшний день в группу селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина и дофамина (СИОЗНиД) входит единственный препарат антидепрессант — бупропион (велбутрин, зибан).

Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты

Список норадренергических и специфических серотонинергических антидепрессантов (НаССА), относящихся к группе агонистов рецепторов моноаминов, включает:

• миансерин (леривон, бонсерин);
• миртазапин (ремерон, миртазонал).

Специфические серотонинергические антидепрессанты

Специфические серотонинергические антидепрессанты (ССА) представлены несколькими препаратами:

• тразодон (триттико);
• нефазодон (серзон).

Мелатонинергический антидепрессант

Агомелатин (вальдоксан) — один из новейших антидепрессантов, отличающийся по механизму действия от предшественников .

Предшественники серотонина

Список прекурсов серотонина, применяемых как в качестве монотерапии, так и в связке с другими антидепрессантами, включает:

• L-триптофан;
• 5-окситриптофан.

Существуют ли нелекарственные способы лечения депрессии?

Помимо лекарств, существует много немедикаментозных методов лечения депрессии. Это психотерапия, БОС-терапия, диетотерапия, физиолечение, ЛФК, рефлексотерапия, свето- и цвето-лечение, депривация сна и др. Чаще всего, для лечения депрессии используется сочетание нескольких методов. Например: психотерапия + медикаментозное лечение, БОС-терапия + психотерапия, прием лекарств + диетотерапия и др.

Самостоятельно назначать и применять лекарства нельзя. Если Вы или Ваш близкий столкнулся с проблемой депрессии нужно показаться врачу психиатру или психотерапевту! Только по его рекомендациям можно использовать препараты. Самолечение опасно для жизни!