Кетилепт

Фармакологические свойства препарата Кетилепт

Фармакодинамика. Кветиапин — атипичный антипсихотический препарат, который оказывет антагонистическое действие в отношении рецепторов нейротрансмитеров головного мозга. Кветиапин имеет сродство к серотониновым (5HT1A и 5HT2), дофаминовым (D1 и D2), гистаминовым (H1) и адренергическим (α1 и α2) рецепторам; высокое сродство к 5HT2 -рецепторам, чем к D1- и D2-рецепторам. Кветиапин имеет также высокое сродство к гистаминергическим (H1) и α1 -адренергическим рецепторам и более низкое к α2 -рецепторам, при этом не имеет заметного сродства к мускариновым холинергическим или бензодиазепиновым рецепторам. Механизм действия кветиапина, как и других антипсихотичних средств, не известный. Сонливость при действии кветиапина можно объяснить его высоким сродством к гистаминовым (H1)-рецепторам. Аналогично ортостатическую гипотензию во время приема кветиапина можно объяснить его высоким сродством к α1 -адренергическим рецепторам. Фармакокинетика. После приема внутрь кветиапин быстро всасывается в ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 1,5 ч. Прием пищи влияет на биодоступность кветиапина. Кветиапин широко распределяется в организме; его кажущийся объем составляет 10±4 л/кг. В терапевтических концентрациях 83% препарата связывается с белками плазмы крови. Клинические исследования показали, что кветиапин эффективный при применении его 2 раза в сутки. Несмотря на то что время полувыведения кветиапина составляет почти 7 ч, данные позитронно-эмиссионной томографии показывают, что занятость 5HT2 и D2 -рецепторов поддерживается до 12 ч после одноразового приема кветиапина. Кветиапин в значительной мере метаболизируется в печени; основные пути его биотрансформации — сульфоокисление и окисление. In vitro показано, что основным ферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом P450, есть CYP 3A4. Основные метаболиты, которые образовываются в организме, не имеют важной фармакологической активности. После приема внутрь разовой дозы 14C-меченного кветиапина ≤5% принятого количества выводится в неизмененном виде; это свидетельствует о глубоком метаболизме кветиапина. Приблизительно 73% радиоактивности выводится с мочой и 21% с калом. Фармакокинетика кветиапина линейная в терапевтическом диапазоне доз и существенным образом не зависит от пола или расы. Средний клиренс кветиапина у лиц пожилого возраста приблизительно на 30–50% ниже, чем у взрослых пациентов в возрасте 18–65 лет. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤30 мл/мин/1,73 м2) и печеночной недостаточности (алкогольный цирроз) средний клиренс кветиапина снижен приблизительно на 25%.

Кветиапин (Quetiapine)

Дети и подростки (в возрасте от 10 до 17 лет)

Препарат кветиапин не показан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных по применению в этой возрастной группе. По результатам клинических исследований кветиапина некоторые побочные эффекты (повышение аппетита, повышение концентрации пролактина в сыворотке крови, рвота, насморк и обмороки) у детей и подростков наблюдали с большей частотой, чем у взрослых пациентов. Некоторые побочные эффекты (ЭПС) у детей и подростков могут иметь разные последствия по сравнению со взрослыми пациентами. Также отмечено повышение артериального давления, не наблюдавшееся у взрослых пациентов. У детей и подростков также наблюдали изменение функции щитовидной железы. Влияние на рост, половое созревание, умственное развитие и поведенческие реакции при длительном применении (более 26 недель) кветиапина не изучалось.

В плацебо-контролируемых исследованиях у детей и подростков с шизофренией и манией в структуре биполярного расстройства частота развитая ЭПС была выше при применении кветиапина по сравнению с плацебо.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия при биполярном расстройстве связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждения и суицида (событий, связанных с суицидом). Данный риск сохраняется до момента наступления выраженной ремиссии. Ввиду того, что до улучшения состояния пациента с начала лечения может пройти несколько недель или больше, пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением до наступления улучшения.

По данным общепринятого клинического опыта, риск суицида может повыситься на ранних стадиях наступления ремиссии. Следует предупреждать пациентов (особенно относящихся к группе повышенного риска суицида) и их попечителей о необходимости контроля клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, необычного изменения в поведении и необходимости немедленно обратиться к врачу в случае их появления.

По данным клинических исследований у пациентов с депрессией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 3,0% (7/233) для кветиапина и 0 % (0/120) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 1,8 % (19/1616) для кветиапина и 1,8% (11/622) для плацебо для пациентов старше 25 лет.

Другие психические расстройства, для терапии которых назначается кветиапин, также связаны с повышенным риском событий, связанных с суицидом. Кроме того, такие состояния могут быть коморбидными с депрессивным эпизодом. Таким образом, меры предосторожности, применяемые при терапии пациентов с депрессивным эпизодом, должны приниматься и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами.

При резком прекращении терапии кветиапином следует принимать во внимание потенциальный риск развития событий, связанных с суицидом.

Пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, а также пациенты, отчетливо высказывающие суицидальные мысли перед началом терапии, относятся к группе повышенного риска суицидальных намерений и суицидальных попыток и должны тщательно наблюдаться в процессе лечения.

Проведенный FDA (Администрацией по пищевым продуктам и лекарственным средствам, США) метаанализ плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов, обобщающий данные примерно 4400 детей и подростков и 7700 взрослых пациентов с психическими расстройствами, выявил повышенный риск суицидального поведения на фоне антидепрессантов по сравнению с плацебо у детей, подростков и взрослых пациентов в возрасте до 25 лет. Данный метаанализ не включает исследования, где использовался кветиапин.

По данным кратковременных плацебо-контролируемых исследований по всем показаниям и во всех возрастных группах частота событий, связанных с суицидом, составила 0,8 % как для кветиапина (76/9327), так и для плацебо (37/4845).

В этих исследованиях у пациентов с шизофренией риск развития событий, связанных с суицидом, составил 1,4% (3/212) для кветиапина и 1,6% (1/62) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 0,8% (13/1663) для кветиапина и 1,1% (5/463) для плацебо у пациентов старше 25 лет; 1,4% (2/147) для кветиапина и 1,3% (1/75) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.

У пациентов с манией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 0% (0/60) для кветиапина и 0% (0/58) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 1,2 % (6/496) для кветиапина и 1,2 % (6/503) для плацебо у пациентов старше 25 лет; 1,0% (2/192) для кветиапина и 0% (0/90) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.

Сонливость

Во время терапии кветиапином может отмечаться сонливость и связанные с ней симптомы, например, седация. В клинических исследованиях с участием пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства сонливость, как правило, развивалась в течение первых трех дней терапии. Выраженность этого побочного эффекта, в основном, была незначительной или умеренной. При развитии выраженной сонливости пациентам с депрессией в структуре биполярного расстройства могут потребоваться более частые визиты к врачу в течение 2 недель с момента возникновения сонливости или до уменьшения выраженности симптомов. В некоторых случаях может потребоваться прекращение терапии кветиапином.

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями, и другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии.

На фоне терапии кветиапином может возникать ортостатическая гипотензия, особенно во время титрования дозы в начале терапии. Ортостатическая гипотензия и связанное с ней головокружение могут повышать риск случайной травмы (падения), особенно у пациентов пожилого возраста.

Пациентам следует соблюдать осторожность до тех пор, пока они не адаптируются к данным потенциальным побочным эффектам. При возникновении ортостатической гипотензии может потребоваться снижение дозы или более медленное ее титрование.

Синдром апноэ во сне

У пациентов, принимавших кветиапин, был отмечен синдром апноэ во сне. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам, получающим препараты, оказывающие угнетающее действие на центральную нервную систему, а также пациентам с факторами риска апноэ во сне (например, избыточная масса тела/ожирение, мужской пол) или с апноэ во сне в анамнезе.

Судорожные припадки

Не выявлено различий в частоте развития судорог у пациентов, принимающих кветиапин или плацебо. Однако, как и при терапии другими антипсихотическими лекарственными средствами, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении кветиапином пациентов с наличием судорожных приступов в анамнезе.

Экстрапирамидные симптомы

Отмечено увеличение частоты возникновения ЭПС у взрослых пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства при приеме кветиапина по поводу депрессивных эпизодов по сравнению с плацебо.

На фоне приема кветиапина может возникать акатизия, которая характеризуется неприятным чувством двигательного беспокойства и потребностью двигаться, и проявляется неспособностью пациента сидеть или стоять без движения. При возникновении подобных симптомов не следует увеличивать дозу кветиапина.

Поздняя дискинезия

В случае развития симптомов поздней дискинезии рекомендуется снизить дозу препарата или постепенно его отменить. Симптомы поздней дискинезии могут усиливаться или даже возникать после прекращения приема препарата.

Злокачественный нейролептический синдром

На фоне приема антипсихотических препаратов, в том числе, кветиапина, может развиваться злокачественный нейролептический синдром. Клинические проявления синдрома включают в себя гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, лабильность вегетативной нервной системы, увеличение активности креатинфосфокиназы. В таких случаях необходимо отменить кветиапин и провести соответствующее лечение.

Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз

В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях монотерапии кветиапином нечасто отмечались случаи тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов <0,5 х 109/л) без инфекции. Сообщалось о развитии агранулоцитоза (тяжелой нейтропении, ассоциировавшейся с инфекциями) у пациентов, получавших кветиапин в рамках клинических исследований (редко), а также при постмаркетинговом применении (в том числе, с летальным исходом). Большинство этих случаев тяжелой нейтропении возникало через несколько месяцев после начала терапии кветиапином. Не было выявлено дозозависимого эффекта.

Лейкопения и/или нейтропения разрешалась после прекращения терапии кветиапином. Возможным фактором риска для возникновения нейтропении является предшествующее пониженное количество лейкоцитов и случаи лекарственно индуцированной нейтропении в анамнезе. Развитие агранулоцитоза отмечали и у пациентов без факторов риска. Необходимо учитывать возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, особенно в случае отсутствия очевидных предрасполагающих факторов, или у пациентов с необъяснимой лихорадкой; данные случаи должны вестись в соответствии с клиническими рекомендациями.
У пациентов с количеством нейтрофилов <1,0 х 109/л прием кветиапина следует прекратить. Пациента необходимо наблюдать для выявления возможных симптомов инфекции и контролировать уровень нейтрофилов (до превышения уровня 1,5 х 109/л).

Применение препарата Кетилепт

Кетилепт следует принимать 2 раза в сутки во время еды или независимо от приема пищи. Взрослые.Суммарная суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день). Начиная с 4-го дня обычная эффективная суточная доза Кетилепта составляет 300 мг. В зависимости от клинической реакции и переносимости каждого пациента дозу можно корректировать в пределах от 150 до 750 мг/сут. Безопасность суточных доз 800 мг в клинических исследованиях не оценивалась. Для лечения острых маниакальных эпизодов при биполярных нарушениях: суммарная суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 100 мг (1-й день), 200 мг (2-й день), 300 мг (3-й день) и 400 мг (4-й день). С 6-го дня возможно повышение дозы не более 200 мг/сут до достижения максимальной (800 мг/сут). В зависимости от клинической реакции и переносимости каждого пациента дозу можно корректировать в пределах от 200 до 800 мг/сут. Обычная эффективная доза находится в пределах от 400 до 800 мг/сут. Пациенты пожилого возраста. Как и другие антипсихотические препараты, Кетилепт следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста, особенно в начале курса лечения. Пациентам пожилого возраста рекомендуется сначала назначать препарат в дозе 25 мг/сут, а потом повышать дозу на 25–50 мг/сут до достижения эффективной дозы, которая обычно более низкая, чем у пациентов молодого возраста. Как было показано в клинических исследованиях, клиренс кветиапина при пероральном введении может снижаться на 30–50% у пациентов в возрасте ≥65 лет, что иногда может требовать изменения дозы. Как и пациентам пожилого возраста, медленный подбор дозы и сниженные дозы рекомендуются ослабленным пациентам или предрасположенным к гипотензивным реакциям. Дети и подростки. Эффективность и безопасность кветиапина у детей и подростков не установлена. При нарушение функции почек. Несмотря на 25% снижение клиренса кветиапина после перорального применения препарата у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–30 мл/мин/1,73 м 2), в клинических исследованиях было показано, что у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с заболеваниями почек, уровни препарата в плазме крови после приема равных доз кветиапина не отличались. Поэтому нет необходимости изменять дозу Кетилепта. Нарушение функции печени. Кветиапин в значительной мере метаболизируется в печени; его клиренс у пациентов с заболеваниями печени на 25% ниже, чем при нормальной функции печени. Поэтому при диагностированном нарушении функции печени, особенно в начале курса лечения, может возникнуть необходимость в изменении дозы препарата. Рекомендуется начинать лечение с 25 мг препарата в сутки, потом каждый день повышать дозу на 25–50 мг до достижения эффективной дозы, в зависимости от клинической реакции пациента и индивидуальной переносимости. Поддерживающая терапия. Несмотря на отсутствие достаточных данных о возможной продолжительности лечения кветиапином больных шизофренией, эффективность поддерживаемой терапии другими антипсихотическими средствами установлена. Поэтому рекомендуется продолжать прием Кетилепта таким пациентам; для поддержания ремиссии целесообразно применять наиболее низкую дозу. Пациентов следует периодически обследовать с целью определения необходимости поддерживающей терапии. Возобновление прерванного курса лечения у пациентов, ранее получавших кветиапин. Если необходимо возобновить лечение Кетилептом у пациентов, ранее прервавших терапию кветиапином, рекомендуется следующее: при возобновлении терапии менее чем через 1 нед после отмены Кетилепта, прием препарата можно продолжать в дозе, использовавшейся для поддерживающей терапии. При возобновлении терапии у пациентов, не получавших Кетилепт 1 нед, следует придерживаться правил первичного подбора дозы и установить эффективную дозу за клинической реакцией пациента. Переход с терапии другими антипсихотическими препаратами. Данные о специфике перехода с других антипсихотических препаратов на кветиапин, а также о сочетанном применении кветиапина с другими антипсихотическими препаратами отсутствуют. Несмотря на то что некоторым больным шизофренией можно немедленно отменить антипсихотическое средство, которое он принимает, большинство пациентов нуждаются в постепенной отмене препарата. Во всех случаях, когда переход с одного препарата на другой требует одновременного применения 2 антипсихотических средств, этот период сочетанного применения следует по возможности сократить. При переведении больных шизофренией с антипсихотических препаратов продолжительного действия на Кетилепт, его прием следует начинать в момент следующей плановой дозы. Следует периодически оценивать необходимость продолжения терапии препаратом, предназначенным для устранения екстрапирамидних побочных эффектов предыдущего антипсихотического средства продолжительного действия.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория С. Безопасность и эффективность применения кветиапина при беременности не установлена.
Применение препарата Кетилепт® при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли кветиапин с грудным молоком. При необходимости применения препарата Кетилепт® в период лактации (грудного вскармливания) следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью применяют препарат у пациентов с печеночной недостаточностью.

Пациентам с печеночной недостаточностью рекомендуется начать терапию с 25 мг/сут, затем ежедневно повышать дозу по 25-50 мг до достижения эффективной дозы, в зависимости от клинической реакции пациента и индивидуальной переносимости.

Применение при нарушениях функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется начать терапию с 25 мг/сут, затем ежедневно повышать дозу по 25-50 мг до достижения эффективной дозы, в зависимости от клинической реакции пациента и индивидуальной переносимости.

Применение у детей

Противопоказание: детский возраст (эффективность и безопасность не установлены).

Применение у пожилых пациентов

С осторожностью применяют препарат у пациентов пожилого возраста.

Особые указания

Сердечно-сосудистые заболевания

Кетилепт® может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно в начальном периоде уточнения дозы; это чаще происходит у пожилых, чем у молодых пациентов.

Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и увеличением интервала QTc. Однако, при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QТc, необходимо соблюдать осторожность, особенно у пациентов пожилого возраста.

Судорожные припадки

Не выявлено различий в частоте развития судорог у пациентов, принимающих Кетилепт® или плацебо. Однако, также как и при терапии другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных приступов в анамнезе.

Поздняя дискинезия

Кетилепт®, как и другие антипсихотические средства, при длительном применении может вызывать позднюю дискинезию. В случае возникновения признаков и симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене препарата.

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром может быть связан с проводимым антипсихотическим лечением. Клинические проявления синдрома включают в себя гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, нестабильность вегетативной нервной системы, увеличение уровня КФК. В таких случаях Кетилепт® следует отменить и провести соответствующее лечение.

Реакции внезапной отмены

Симптомы острой отмены (в т.ч. тошнота, рвота, бессонница) описаны в очень редких случаях после резкого прекращения приема антипсихотических препаратов в высоких дозах. Возможны рецидивы симптомов психоза и появление расстройств, связанных с непроизвольными движениями (акатизия, дистония, дискинезия). Поэтому в случае необходимости прекращения приема препарата рекомендуется постепенное снижение дозы.

Непереносимость лактозы

При составлении диеты для пациентов с непереносимостью лактозы следует учитывать, что таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг и 300 мг содержат лактозы соответственно 4.42 мг, 17.05 мг, 25.47 мг, 34.1 мг и 50.94 мг. Препарат не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, наследственным дефицитом лактазы lapp или синдромом нарушения всасывания глюкозы-галактозы.

Принимая во внимание, что кветиапин, главным образом, влияет на ЦНС, препарат следует применять с осторожностью в комбинации с другими препаратами, обладающими угнетающим действием на ЦНС, или алкоголем.

Установлена связь между применением кветиапина в низких дозах и снижением уровней гормонов щитовидной железы (Т4 и свободный Т4). Максимальное снижение наступало на протяжении первых 2 или 4 недель приема кветиапина, но при длительном курсе лечения дальнейшего снижения не происходило. Почти во всех случаях прекращение приема кветиапина приводило к восстановлению уровней Т4 и свободного Т4 независимо от продолжительности курса лечения. Менее значительное снижение Т3 и реверсивного Т3 наблюдалось только при применении кветиапина в более высоких дозах. Уровни ТТГ и ТСГ (тироксин-связывающего глобулина) оставались неизменными. Клинически выраженный гипотиреоз не обнаружен.

Как и другие антипсихотические средства, кветиапин может вызвать удлинение интервала QTc, но в клинических испытаниях этот эффект не был постоянным.

Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами

Вследствие влияния на ЦНС Кетилепт® может вызывать сонливость. Поэтому на первых этапах лечения, в течение индивидуально определяемого периода времени, следует запретить пациенту управление механическими транспортными средствами или опасными механизмами. В дальнейшем степень ограничений устанавливается индивидуально.

Побочные эффекты препарата Кетилепт

Наиболее частые побочные эффекты : сонливость, головокружение, сухость во рту, воздержанная астения, запор, тахикардия, ортостатическая гипотензия и диспепсия. Как и при терапии другими антипсихотическими препаратами, во время приема кветиапина отмечались: потеря сознания, злокачественный нейролептический синдром, лейкопения, нейтропения и периферические отеки. Побочные явления, классифицированные по системам организма, возникали: очень часто (1/10); часто (≤1/10 и 1/100); иногда (≤1/100 и 1/1000); редко (≤1/1000); очень редко (≤1/10 000). Система крови и лимфы: часто — лейкопения; иногда — эозинофилия; очень редко — нейтропения. Нарушение иммунной системы: иногда — реакции гиперчувствительности. Обмен веществ: часто — увеличение массы тела, повышение сывороточных трансаминаз (АлАТ, АсАТ); очень редко — гипергликемия, сахарный диабет. Нарушение функции нервной системы: очень часто — головокружение, сонливость; часто — потеря сознания; иногда — эпилептические приступы. Нарушение функции сердца: часто — тахикардия. Сосудистые нарушения: часто — ортостатическая гипотензия. Нарушение дыхания и функций органов грудной полости и средостения: часто — ринит. Нарушение функции ЖКТ: часто — сухость во рту, запор, диспепсия. Нарушение функций репродуктивных органов и молочных желез: редко — приапизм. Общие нарушения и состояние тканей в месте введения: часто — легкая астения, периферические отеки; редко — злокачественный нейролептический синдром. Лабораторные исследования: иногда — повышение уровня гамма-ГТ5, триглицеридов после приема пищи, повышение общего ХС. Терапия Кетилептом была связана с небольшим дозозависимым снижением уровня гормонов щитовидной железы, а именно: общего Т4 и свободного Т4. Максимальное снижение общего и свободного Т4 з арегистрировано на протяжении первых 2–4 нед терапии кветиапином без дальнейшего снижения уровня гормонов при продолжительном лечении. Почти во всех случаях прекращения лечения приводило к восстановлению уровней общего Т4 и свободного Т4 н езависимо от продолжительности лечения. Незначительное снижение общего Т3 о тмечалось лишь при высоких дозах. Уровень тироксинсвязывающего глобулина не изменялся и соответственно не наблюдалось повышение уровня ТТГ. При приеме Кетилепта не наблюдалось никаких признаков гипотиреоза. Как и другие антипсихотические средства, кветиапин может вызвать удлинение интервала Q–Tc. Описаны также реакции на внезапную отмену препарата.

Кветиапин (Кетилепт, Квентиакс, Сероквель, Кетиап)

Наиболее часто встречающиеся неблагоприятные реакции, связанные с приемом препарата: сонливость (17.5%), головокружение (10%), запор (9%), диспепсия (6%), ортостатическая гипотензия и тахикардия (7%), сухость во рту (7%), повышение активности «печеночных» ферментов в сыворотке крови (6%), повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови.

Прием кветиапина может сопровождаться развитием умеренной астении, ринита и диспепсии, увеличением массы тела (преимущественно в первые недели лечения). Кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию (сопровождающуюся головокружением), тахикардию и у некоторых пациентов — обморок; эти побочные реакции в основном встречаются в начальный период подбора дозы (см. раздел «Особые указания»). Терапия кветиапином связана с небольшим дозозависимым снижением концентрации гормонов щитовидной железы, в частности, общего T4 и свободного Т4. Максимальное снижение общего и свободного T4 зарегистрировано на 2-ой и 4-ой неделе терапии кветиапином, без дальнейшего снижения концентрации гормонов при длительном лечении. В дальнейшем не было признаков клинически значимых изменений в концентрации тиреотропного гормона.

При длительном применении кветиапина существует потенциальная возможность развития поздней дискинезии. При возникновении симптомов поздней дискинезии необходимо уменьшить дозу или прекратить дальнейшее лечение кветиапином. При резкой отмене высоких доз антипсихотических препаратов могут наблюдаться следующие острые реакции (синдром «отмены»): тошнота, рвота, редко — бессонница.

Возможны случаи обострения психотических симптомов и появления непроизвольных двигательных расстройств (акатизия, дистония, дискинезия). В связи с чем отмену препарата рекомендуется проводить постепенно.

Ниже перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся при применении кветиапина и распределенные по органам и системам:

Со стороны нервной системы: сонливость, головокружение, головная боль, тревожность, астения, враждебность, возбуждение, бессонница, акатизия, тремор, судороги, депрессия, парестезии, злокачественный нейролептический синдром (гипертермия, мышечная ригидность, изменения ментального статуса, лабильность вегетативной нервной системы, повышение активности креатинфосфокиназы), синдром «беспокойных ног».

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, тахикардия, удлинение интервала Q-T.

Со стороны пищеварительной системы: сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, боль в животе, диарея или запор, повышение активности «печеночных» трансаминаз, желтуха, гепатит.

Со стороны дыхательной системы: фарингит, ринит.

Аллергические реакции:к ожная сыпь, эозинофилия, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактические реакции.

Лабораторные показатели: лейкопения, нейтропения, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение концентрации Т4 (первые 4 нед), гипергликемия.

Прочие: боль в пояснице, боль в грудной клетке, субфебрилитет, повышение массы тела (преимущественно в первые недели лечения), миалгия, сухость кожи, нарушение зрения, в т.ч. нечеткость зрительного восприятия, декомпенсация существующего сахарного диабета, приапизм, галакторея.

Особые указания по применению препарата Кетилепт

Кетилепт следует применять с осторожностью у пациентов с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, сосудистыми заболеваниями головного мозга или другими состояниями, которые приводят к гипотензии. Кетилепт может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно в начальный период корректирования дозы; это чаще наблюдается у пациентов пожилого возраста, чем у пациентов молодого возраста. Как и другие антипсихотические препараты, Кетилепт назначают с осторожностью пациентам, которые имеют эпилептические приступы в анамнезе; при этих условиях препарат может значительно снижать порог судорожной готовности (например при болезни Альцгеймера или у лиц в возрасте 65 лет). Кетилепт, как и другие антипсихотические средства, при продолжительном применении может вызвать позднюю дискинезию. В случае возникновения признаков и симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене Кетилепта. Злокачественный нейролептический синдром — потенциально опасное состояние, которое очень редко возникает при лечении антипсихотическими препаратами. К его клиническим проявлениям относятся повышение температуры, изменение психического состояния, ригидность мышц, нестабильность вегетативных функций (колебание ЧСС и АД, потливость, аритмия), а также повышение уровня КФК. В таких случаях Кетилепт следует отменить и назначить соответствующую терапию. Симптомы острой отмены, в том числе тошнота, рвота, бессонница, очень редко описанные после резкого прекращения приема антипсихотических препаратов в высоких дозах. Возможны рецидивы симптомов психоза и появление нарушений, связанных с невольными движениями (акатизия, дистония и дискинезия). Поэтому в случае потребности прекращения приема препарата рекомендуется постепенное снижение дозы. При составлении диеты для пациентов с непереносимостью лактозы следует учитывать, что таблетки, покрытые оболочкой, содержат лактозу соответственно 4,42; 17,05 и 34,1 мг. Этот препарат не следует назначать пациентам с наследственными нарушениями толерантности к галактозе, наследственным дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы. Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Вследствие влияния на ЦНС Кетилепт может снижать уровень внимания пациентов. Поэтому на первых этапах лечения, на протяжении индивидуально обусловленного периода времени, следует запретить пациенту руководить механическими транспортными средствами или опасными механизмами. В дальнейшем степень ограничений следует устанавливать для каждого пациента индивидуально.

Инструкция по применению КЕТИЛЕПТ® (KETILEPT®)

Так как кветиапин имеет несколько показаний к применению, следует учитывать его профиль безопасности по отношению к диагнозу каждого пациента и дозировки препарата.

Дети и подростки в возрасте от 10 до 18 лет

Кветиапин не рекомендуется детям и подросткам младше 18 лет за отсутствием данных, подтверждающих возможность применения кветиапина в этой возрастной группе. В клинических исследованиях с кветиапином было установлено, что кроме известного профиля безопасности, установленного у взрослых (см. раздел Побочное действие), некоторые побочные эффекты встречались с более высокой частотой у детей и подростков, по сравнению с взрослыми пациентами (повышенный аппетит, повышение уровня пролактина в сыворотке, рвота, ринит и синкопе), а некоторые побочные эффекты имеют различное значение у детей и подростков (например, экстрапирамидные симптомы и раздражительность), а один побочный эффект ранее не наблюдался в клинических исследованиях у взрослых (повышение артериального давления).

У детей и подростков также отмечались изменения результатов тестов функции щитовидной железы.

Кроме того, исследование влияния долгосрочного применения кветиапина на рост и развитие не превышало 26 недель. Также неизвестно влияние долгосрочного использования кветиапина на когнитивную функцию и поведение.

В исследованиях с контролем плацебо с участием детей и подростков, страдающих шизофренией или манией при биполярном расстройстве, было показано, что кветиапин, по сравнению с плацебо, повышал частоту экстрапирамидных симптомов (ЭПС) (см. раздел Побочное действие).

Суицид, суицидальные мысли или ухудшение клинического состояния

Депрессии при биполярном расстройстве сопровождаются повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и риска суицида. Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Так как улучшение может не наступить в течение первых недель, а возможно и более длительного периода, больных следует тщательно наблюдать до наступления улучшения. Клинический опыт также указывает на то, что суицидальный риск может повыситься на раннем этапе улучшения состояния.

Кроме того, клиницисты должны учитывать возможный риск суицида после внезапной отмены кветиапина, что обусловлено известными факторами риска заболевания, которое лечили кветиапином.

Другие психиатрические расстройства, при которых назначается кветиапин, могут также повышать риск суицида. Более того, эти расстройства могут быть коморбидными с большим депрессивным эпизодом. Таким образом, при лечении пациентов с другими психиатрическими расстройствами следует соблюдать такие же меры предосторожности, как и при лечении больных с большим депрессивным эпизодом.

Пациенты с суицидальными идеями или поведением в анамнезе, а также лица с выраженными суицидальными идеями до начала лечения относятся к группе повышенного риска с точки зрения суицидальных идей и попыток самоубийства и, таким образом, должны тщательно контролироваться по ходу лечения. Мета-анализ клинических исследований антидепрессантов с контролем плацебо с участием взрослых пациентов с психиатрическими расстройствами выявил повышенный риск суицидального поведения при сравнении групп больных, получавших антидепрессанты, по сравнению с плацебо у больных в возрасте младше 25 лет.

На ранних этапах лечения, а также после изменения дозы препарата больные, в особенности лица, относящиеся к группе риска, должны находиться под тщательным контролем.

Пациентов (а также лиц, осуществляющих уход за пациентами) следует предупреждать о необходимости наблюдения на предмет клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, а также необычных изменений в поведении, и о необходимости обратиться за медицинской помощью при появлении данных симптомов.

В более кратковременных, плацебо-контролированных клинических исследованиях пациентов с большим депрессивным эпизодом при биполярном расстройстве наблюдался повышенный риск событий, связанных с самоубийством у молодых взрослых пациентов младше 25 лет, получавших кветиапин, по сравнению с лицами, получавшими плацебо (3,0% и 0% соответственно).

Неправильное применение и злоупотребление

Поступали сообщения о случаях неправильного применения или злоупотребления. Следует проявлять осторожность при назначении кветиапина пациентам с алкоголизмом или злоупотреблением наркотическими препаратами в анамнезе.

Риск развития метаболических нарушений

На основании наблюдавшегося в клинических исследованиях риска ухудшения метаболического профиля, включая изменение массы тела, изменение содержания липидов и глюкозы крови (гипергликемии), метаболические параметры следует контролировать в начале лечения, а изменение этих параметров следует регулярно проверять по ходу лечения. Ухудшение этих параметров следует корректировать, исходя из клинической необходимости (см. раздел Побочное действие).

Экстрапирамидные симптомы

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых пациентов обнаружена повышенная, по сравнению с плацебо, частота экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у пациентов, получавших лечение по поводу больших депрессивных эпизодов при биполярных расстройствах (см. разделы Побочное действие и Фармакологическое действие).

Применение кветиапина было связано с развитием акатизии с субъективно неприятным или угнетающим беспокойством, потребностью двигаться, часто сопровождающуюся неспособностью спокойно стоять или сидеть. Эти симптомы с большей вероятностью развиваются в течение первых недель лечения. У больных с такими симптомами повышение дозы может нанести им вред.

Поздняя дискинезия

При развитии признаков и симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть возможность понижения дозы или отмены препарата Кетилепт®. Симптомы поздней дискинезии могут ухудшаться или впервые возникнуть при отмене лечения (см. раздел Побочное действие).

Сонливость и головокружение

Была выявлена связь между применением кветиапина и сонливостью или связанными с ней симптомами (например, седацией) (см. раздел Побочное действие). В клинических исследованиях с участием больных с биполярной депрессией эти симптомы развивались в течение первых трех дней лечения, а их интенсивность была, в основном, умеренной или средней степени. Больным с биполярными нарушениями, у которых развивается выраженная, тяжелая сонливость, может быть необходим более частый контакт с врачом на протяжении по крайней мере 2 недель после наступления сонливости.

Ортостатическая гипотензия

Кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию и связанное с ней головокружение, (см. раздел Побочное действие), особенно на начальном этапе подбора дозы; это чаще происходит у пациентов пожилого возраста, чем у молодых пациентов. Это может повысить риск случайных падений, особенно у пожилых пациентов, по сравнению с более молодыми. Больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендуется понижение дозы или более медленная индивидуальная подборка дозы. Таким образом, пациентам рекомендуется соблюдать осторожность, прежде чем они установят действие препарата на свой организм.

Сердечно-сосудистые заболевания

Кетилепт® следует с осторожностью применять у пациентов с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, сосудистыми заболеваниями головного мозга или другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии. Кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно в начальном периоде подборки доз, таким образом, при этом следует рассмотреть возможность понижения дозы или более медленной подборки дозы. Более медленная подборка доз рекомендуется у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Синдром остановки дыхания во сне

Синдром остановки дыхания во сне наблюдался у пациентов, получавших кветиапин. Пациентам, совместно принимающим другие лекарственные средства, тормозящие центральную нервную систему, имеющих в настоящее время или имевших в анамнезе апноэ сна (например, лица с увеличением массы тела / ожирением, пациенты мужского пола) кветиапин следует назначать с осторожностью.

Эпилептические припадки

В контролированных клинических исследованиях не обнаружено различий в частоте эпилептических припадков у пациентов, получающих кветиапин или плацебо. Отсутствуют данные о частоте припадков у пациентов, имеющих припадки в анамнезе. Как и в случае других антипсихотических препаратов, следует проявлять осторожность при лечении пациентов, имеющих эпилептические припадки в анамнезе (см. раздел Побочное действие).

Злокачественный нейролептический синдром (ЗМС)

Злокачественный нейролептический синдром может возникнуть при лечении антипсихотическими препаратами, в том числе и кветиапином (см. раздел Побочное действие). К его клиническим проявлениям относятся повышение температуры, изменение психического состояния, ригидность мышц, нестабильность вегетативных функций (непостоянная частота сердечных сокращений и артериального давления, потливость, аритмия), а также повышение уровня креатинфосфокиназы. В таких случаях Кетилпет® следует отменить и назначить надлежащую лекарственную терапию.

Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз

Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <0.5 х 109/л) наблюдалось в клинических исследованиях с кветиапином. Большинство случаев тяжелой нейтропении развивалось в течение нескольких месяцев после начала лечения кветиапином. Не установлено очевидной зависимости этого эффекта от дозы. На основании пострегистрационного опыта, некоторые случаи имели смертельный исход. Возможными факторами риска развития нейтропении являются имеющееся в анамнезе понижение количества белых кровяных телец или нейтропения, вызванная другими лекарственными средствами. При понижении количества нейтрофилов до <1.0 х 109/л кветиапин следует отменить. Пациентов следует наблюдать по поводу развития признаков и симптомов инфекции и контролировать уровень нейтрофилов до тех пор, пока он не превысит 1.5 х 109/л (см. раздел Побочное действие и Фармакологическое действие).

Возможность развития нейтропении следует учитывать у пациентов с инфекцией или лихорадкой, в особенности при отсутствии предрасполагающих факторов, что требует соответствующего лечения. Пациентов следует проинформировать о необходимости сообщения о признаках/симптомах агранулоциотоза/инфекции (о появлении лихорадки, слабости, летаргии или боли в горле). Таким пациентам необходимо немедленно определить количество лейкоцитов и абсолютное количество нейтрофилов, особенно при отсутствии у них предрасполагающих факторов.

Антихолинергические (мускаринергические эффекты)

Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, имеет от средней до выраженной аффинности к различным подтипам мускариновых рецепторов. Это предопределяет возможность развития антихолинергических побочных эффектов при применении кветиапина в рекомендованных дозах, при совместном применении с другими препаратами, имеющими антихолинергические свойства, а также при передозировке. Кветиапин следует применять с осторожностью у пациентов, совместно получающих другие препараты с антихолинергическими свойствами. Также кветиапин следует назначать с осторожностью пациентам, имеющим или ранее имевшим задержку мочи, клинически значимую гипертрофию предстательной железы, обструкцию кишечника или сходные состояния, повышенное внутриглазное давление или закрытоугольную глаукому (см. разделы Лекарственное взаимодействие, Побочное действие, Передозировка и Фармакологическое действие).

Взаимодействия

(см. также раздел Лекарственное взаимодействие)

Применение кветиапина одновременно с сильным индуктором печеночных ферментов, например, карбамазепином или фенитоином, значительно снижает концентрации кветиапина в плазме крови, что может повлиять на эффективность лечения этим препаратом. У пациентов, получающих индуктор печеночных ферментов, начало лечения препаратом Кетилепт® возможно только в том случае, когда врач сочтет, что преимущества кветиапина перевешивают риск отмены индуктора печеночных ферментов. Важно, чтобы любое изменение дозировки индуктора было постепенным, и при необходимости его следует заменять не индуцирующим препаратом, например, вальпроатом натрия.

Масса тела

Увеличение массы тела наблюдалось у пациентов, получавших кветиапин; изменение массы тела следует мониторировать и корректировать, рассматривая как клинически важное изменение, в соответствии с имеющимися указаниями по применению антипсихотических препаратов (см. разделы Побочное действие и Фармакологическое действие).

Гипергликемия

Гипергликемия или обострение ранее существовавшего диабета, иногда сопровождающегося развитием кетоацидоза или комы, иногда со смертельным исходом, описаны в редких случаях (см. раздел Побочное действие). В некоторых случаях этому предшествовало повышение массы тела, что можно рассматривать как предрасполагающий фактор. Рекомендуется надлежащее клиническое наблюдение в соответствии с имеющимися указаниями по применению антипсихотических препаратов. Пациенты, получающие антипсихотические препараты, включая и кветиапин, должны наблюдаться по поводу развития признаков и симптомов гипергликемии (полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а больных диабетом, а также пациентов, имеющих риск развития сахарного диабета, необходимо регулярно обследовать по поводу ухудшения гликемического контроля.

Липиды

Повышение уровня триглицеридов, ЛПНП и общего холестерина, а также понижение уровня ЛПВП наблюдалось в клинических исследованиях с кветиапином (см. раздел Побочное действие). Изменения уровня липидов следует контролировать и корректировать, рассматривая их как клинически значимые.

Удлинение интервала QT

В клинических испытаниях, по ходу которых препарат использовался в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, применение кветиапина не было связано с постоянным удлинением интервала QT. Однако в пострегистрационных исследованиях удлинение интервала QT наблюдалось в терапевтических дозах (см. раздел Побочное действие) и при передозировке (см. раздел Передозировка). Так же, как и при назначении других антипсихотических препаратов, следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при сочетании кветиапина с препаратами которые увеличивают интервал QT (включая другие антипсихотические препараты), особенно у пожилых пациентов, пациентов с врожденным удлиненным QT синдромом, сердечной недостаточностью, сердечной гипертрофией, гипокалиемией, гипомагнезиемией и у пациентов у которых в семейном анамнезе наблюдалось удлинение интервала QT.

Кардиомиопатия и миокардит

В клинических исследованиях и при применении кветиапина в пострегистрационном периоде поступали сообщения о развитии кардиомиопатии и миокардита, однако, причинная связь с приемом кветиапина не была установлена. Следует проанализировать целесообразность лечения кветиапином у пациентов с кардиомиопатией и миокардитом.

Реакции внезапной отмены

Симптомы острой отмены, в том числе бессонница, тошнота, рвота, головная боль, диарея, головокружение и раздражительность были описаны после резкого прекращения приема высоких доз антипсихотических препаратов. Поэтому в случае необходимости прекращения приема препарата рекомендуется постепенное снижение дозы в течение одной-двух недель (см. раздел Побочное действие).

Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией

Кветиапин не разрешен к применению у пациентов с психозом, связанным с деменцией.

Приблизительно 3-кратное повышение риска нежелательных явлений в мозговом кровообращении отмечено в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях в популяции с деменцией в случае применения некоторых атипичных антипсихотиков. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск нельзя исключить также и в случае применения других антипсихотиков или в других популяциях пациентов. В плацебо-контролируемых исследованиях с применением кветиапина в пересчете на 100 пациенто-лет частота цереброваскулярных нежелательных явлений в группе, получавшей кветиапин, не превосходила таковую в группе плацебо. Кветиапин следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих факторы риска инсульта.

При метаанализе атипичных антипсихотических средств обнаружено, что пожилые пациенты с психозом, связанным с деменцией, имеют повышенный риск смерти по сравнению с группой плацебо.

Однако в двух 10-недельных плацебо-контролируемых исследованиях кветиапина в той же популяции пациентов (n=710; средний возраст 85 года, в пределах 56-99 лет) смертность в группе, получавшей кветиапин, составила 5,5% против 3,2% в группе плацебо. В этих исследованиях пациенты умирали от многих причин, которые можно было предвидеть в данной популяции. Эти данные не позволяют установить причинную связь между применением кветиапина и смертью у пожилых пациентов с деменцией.

Дисфагия

Дисфагия (см. раздел Побочное действие) и аспирация наблюдались во время лечения кветиапином. Кетилепт® следует применять с осторожностью у больных с риском развития аспирационной пневмонии.

Запор и кишечная непроходимость

Запор является фактором риска с точки зрения кишечной непроходимости. Поступали сообщения о запорах и кишечной непроходимости на фоне приема кветиапина (см. раздел Побочное действие). Сообщалось о смертельных исходах у пациентов, имевших повышенный риск кишечной непроходимости, в том числе у лиц, совместно получавших лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника, которые не сообщили врачу о развитии у них запора. Пациенты с кишечной непроходимостью и нуждаются в тщательном мониторировании и экстренной медицинской помощи.

Венозная тромбоэмболия

Случаи венозной тромбоэмболии (ВТЭ) наблюдались при лечении антипсихотическими препаратами. В связи с тем, что пациенты, получавшие антипсихотические препараты, имели приобретенные факторы риска ВТЭ, следует выявить все возможные факторы риска ВТЭ перед началом и во время лечения препаратом Кетилепт® и предпринять профилактические меры.

Панкреатит

Панкреатит наблюдался как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде. Несмотря на то, что в пострегистрационном периоде не во всех случаях были выявлены факторы риска, у многих пациентов имелись факторы, на фоне которых может развиться панкреатит:

повышение уровня триглицеридов (см. раздел Особые указания), желчные камни и потребление алкоголя.

Дополнительная информация

Имеются ограниченные данные о применении кветиапина в сочетании с дивалпроексом или литием при умеренных или тяжелых эпизодах мании. Однако комбинированная терапия хорошо переносилась (см. разделы Побочное действие и Фармакологическое действие). Эти данные выявили аддитивный эффект на 3-й неделе.

Препарат Кетилепт® содержит лактозы моногидрат

Так как Кетилепт® содержит лактозы моногидрат, то этот препарат не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, наследственным дефицитом лактозы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Доклинические исследования безопасности

В серии генотоксических исследований in vitro

и
in vivo
признаков генотоксичности не обнаружено. У лабораторных животных при уровнях экспозиции, достижимых в клинических условиях, были обнаружены следующие отклонения, которые еще не были подтверждены длительными клиническими испытаниями:

Учитывая все эти данные, пользу от лечения кветиапином следует сопоставлять с риском безопасности для пациента.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами

Вследствие влияния на центральную нервную систему Кетилепт® может снижать уровень бодрствования пациентов. Поэтому на первых этапах лечения, в течение индивидуально определяемого периода времени, следует рекомендовать пациентам воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с опасными механизмами. В дальнейшем степень ограничений следует устанавливать для каждого пациента индивидуально.

Взаимодействия препарата Кетилепт

Следует с особой осторожностью назначать Кетилепт сочетанно с другими препаратами, которые действуют на ЦНС. Сочетанное применение Кетилепта с фенитоином приводит к повышению клиренса кветиапина из плазмы при пероральном применении, поскольку фенитоин индуцирует изофермент 3A4 цитохрома P450. Вследствие объединения кветиапина (по 250 мг 3 раза в сутки) и фенитоина (по 100 мг 2 раза в сутки) в 5 раз повышался средний клиренс кветиапина после перорального применения. Для коррекции симптомов шизофрении у пациентов, получающих одновременно кветиапин и фенитоин, может потребоваться повышение дозы Кетилепта или других индукторов печеночных ферментов (например карбамазепана, барбитуратов, рифампицина или глюкокортикоидов). В этих случаях следует быть осторожными при отличии фенитоина и/или переходе на вальпроат, который не имеет фермент-индуцирующих свойств. Карбамазепин При сочетанном применении с карбамазепином значительно повышался клиренс кветиапина. Вследствие такого взаимодействия концентрация Кетилепта в плазме крови может снижаться и возникает необходимость в применении препарата в более высоких дозах. Следует отметить, что для лечения шизофрении максимальная рекомендуемая суточная доза Кетилепта составляет 750 мг. Продолжительное применение более высоких доз возможно лишь после тщательной оценки соотношения польза/риск для конкретного пациента. Сочетанное применение с кетоконазолом (по 200 мг/сутки на протяжении 4 дней), сильным ингибитором фермента цитохрома P450 3A, после перорального приема снижало клиренс кветиапина на 84%, вследствие чего концентрация кветиапина в плазме крови повышалась в среднем на 235%. Поэтому необходимо быть осторожными при одновременном применении Кетилепта и кетоконазола и других ингибиторов цитохрома P450, азоловых противогрибковых препаратов и макролидных антибиотиков (например итраконазола, флуконазола и еритромицина); необходимое соответствующее снижение дозы кветиапина. Ежедневное регулярное применение циметидина (по 400 мг 3 раза в сутки на протяжении 4 дней) приводило до 20% снижения среднего клиренса кветиапина (по 150 мг 3 раза в сутки) после перорального приема. При одновременном применении Кетилепта с циметидином нет необходимости изменять дозу Кетилепта. Тиоридазин (по 200 мг 2 раза в сутки) на 65% повышал клиренс кветиапина (по 300 мг 2 раза в сутки) после перорального приема. Сочетанное применение кветиапина (по 300 мг 2 раза в сутки) с антипсихотическими средствами, такими как галоперидол (по 7,5 мг 2 раза в сутки) или рисперидон (по 3 мг 2 раза в сутки) не изменяло равновесных фармакокинетических параметров кветиапина. Одновременное применение кветиапина (по 300 мг 2 раза в сутки) с антидепрессантом и ингибитором CYP 3A4 и CYP 2D6 флуоксетином (по 60 мг 1 раз в сутки) или ингибитором CYP 2D6 имипрамином (по 75 мг 2 раза в сутки) не изменяло равновесных фармакокинетических параметров кветиапина. Влияние Кетилепта на другие лекарственные средства. Многоразовый ежедневный прием кветиапина (до 750 мг/сут в 3 приема) не причиняет клинически значимых изменений клиренса антипирина или его метаболитов. Это свидетельствует о том, что кветиапин не оказывает угнетающего действия на печеночные ферменты, которые принимают участие в метаболизме антипирина, опосредованном цитохромом P450. Сочетанное применение кветиапина (по 250 мг 3 раза в сутки) с литием не влияло на фармакокинетические параметры лития в равновесном состоянии. Средний клиренс лоразепама после приема внутрь (однократная доза 2 мг) снижался на 20% во время приема кветиапина (по 250 мг 3 раза в сутки). Курение не влияет на клиренс кветиапина в плазме крови. Клинические исследования показали, что кветиапин потенцирует эффекты алкоголя у больных с психозами. Поэтому следует воздержаться от приема алкоголя во время курса лечения Кетилептом.

Кетилепт® (Ketilept®)

Требуется особая осторожность при назначении препарата Кетилепт® в сочетании с другими препаратами, действующими на центральную нервную систему.

Результаты исследования in vitro показали, что кветиапин и 9 его метаболитов in vivo являются слабыми ингибиторами метаболических процессов, опосредованных ферментами цитохрома Р450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4). CYP3A4 является главным ферментом, осуществляющим опосредованный Р-450 метаболизм кветиапина.

Влияние других лекарственных средств на Кетилепт®

Фенитоин

Сочетание препарата Кетилепт® с фенитоином приводит к повышению клиренса кветиапина в плазме, т.к. фенитоин индуцирует изофермент 3А4 цитохрома Р450. Сочетание кветиапина (по 250 мг три раза в день) и фенитоина (по 100 мг два раза в день) в 5 раз повышало средний клиренс кветиапина после перорального введения.

Для коррекции симптомов шизофрении у пациентов, получающих одновременно кветиапин и фенитоин могут потребоваться повышенные дозы препарата Кетилепт® или других индукторов печеночных ферментов (например, карбамазепина, барбитуратов, рифампицина или глюкокортикоидов). В этих случаях требуется осторожность при отмене фенитоина и/или переходе на вальпроат, который не обладает фермент-индуцирующими свойствами.

Карбамазепин

Совместное применение с карбамазепином значительно повышало клиренс кветиапина, что снижало системную экспозицию кветиапина. Вследствие такого взаимодействия может потребоваться применение более высоких доз препарата Кетилепт®.

Ингибиторы Р450 3А

Совместное применение с кетоконазолом (по 200 мг в сутки в течение 4 дней), сильным ингибитором фермента цитохрома Р450 ЗА, снижало клиренс кветиапина после перорального введения на 84%, в результате чего концентрация кветиапина в плазме крови повышалась в среднем на 235%. Поэтому необходима осторожность при сочетании препарата Кетилепт® с кетоконазолом и другими ингибиторами цитохрома Р450, азоловыми противогрибковыми препаратами и макролидными антибиотиками (например, итраконазолом, флуконазолом и эритромицином); необходимо соответственное снижение дозы кветиапина.

Циметидин

Ежедневное регулярное введение циметидина (по 400 мг три раза в день в течение 4 дней), который является неспецифическим ингибитором ферментов, приводило к 20%-ному снижению среднего клиренса кветиапина (по 150 мг три раза в день) из плазмы после перорального введения. При одновременном применении препарата Кетилепт® с циметидином нет необходимости изменять дозу препарата Кетилепт®.

Тиоридазин

Тиоридазин (по 200 мг 2 раза в день) на 65% повышал клиренс кветиапина (по 300 мг 2 раза в день) из плазмы после перорального введения.

Рисперидон и галоперидол

Сочетание кветиапина (по 300 мг два раза в день) с антипсихотическим средством галоперидол (по 7,5 мг два раза в день) или рисперидон (по 3 мг два раза в день) не изменяло равновесную фармакокинетику кветиапина.

Флуоксетин и имипрамин

Сочетание кветиапина (по 300 мг два раза в день) с антидепрессантом и ингибитором CYP3A4 и CYP2D6 флуоксетином (по 60 мг один раз в день) или известным ингибитором CYP2D6 имипрамином (по 75 мг два раза в день) не изменяло равновесную фармакокинетику кветиапина.

Влияние препарата Кетилепт® на другие лекарственные средства

Антипирин

Многократное ежедневное введение кветиапина (до 750 мг в день при трехкратном приеме) не вызывало клинически значимых изменений клиренса антипирина или его метаболитов. Это свидетельствует о том, что кветиапин не обладает существенным угнетающим действием на печеночные ферменты, участвующие в метаболизме антипирина, опосредованном цитохромом Р450.

Литий

Сочетание кветиапина (по 250 мг три раза в день) с литием не влияло на какие-либо фармакокинетические параметры лития в равновесном состоянии.

Лоразепам

Средний клиренс лоразепама после приема внутрь (однократной дозы 2 мг) снижался на 20% во время приема кветиапина (по 250 мг 3 раза в день).

Курение

не влияло на клиренс кветиапина из плазмы крови.

Клинические исследования показали, что кветиапин потенцирует когнитивные и моторные эффекты алкоголя

у больных психозами. Поэтому не следует принимать алкоголь во время курса лечения препаратом Кетилепт®.

Передозировка препарата Кетилепт, симптомы и лечение

Сведений о передозировке кветиапином в клинических исследованиях очень мало. В основном зарегистрированные симптомы были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость, седативный эффект, тахикардия и артериальная гипотензия. Специфический антидот Кетилепта отсутствует. При тяжелой интоксикации следует всегда учитывать возможность одновременного приема пациентом нескольких препаратов. Рекомендуется интенсивная терапия, в том числе освобождения дыхательных путей пациента, обеспечение достаточной оксигенации и вентиляции, мониторинг и поддержание сердечно-сосудистой функции. Усиленное медицинское наблюдение и мониторинг следует продолжать до полного выздоровления пациента.