Ноотропные препараты – это лекарственные средства, активизирующие обменные процессы в нервных клетках и способствующие улучшению мыслительной деятельности. В эту группу входят пирабене, луцетам, ноотропил и фенотропил: что лучше из последних двух представителей данного класса, попытаемся выяснить.
Подобные медикаменты разрабатывают для пациентов, имеющих неврологические проблемы, при необходимости защищать мозг от разрушения посредством активирования нервных клеток. Это необходимо, чтобы больные могли жить и чувствовать себя, как здоровые люди.
Поделиться
Твитнуть
Поделиться
Класснуть
Отправить
Вотсапнуть
Фармакокинетика
При приеме внутрь быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Cmax в плазме достигается приблизительно через 30 мин, в ликворе — через 2-8 ч. Кажущийся Vd составляет 0.6 л/кг. Не связывается с белками плазмы крови.
Распределяется во всех органах и тканях, проникает через ГЭБ и плацентарный барьер. Избирательно накапливается в тканях коры головного мозга, преимущественно в лобных, теменных и затылочных долях, в мозжечке и базальных ганглиях.
T1/2 из плазмы составляет 4-5 ч, из ликвора — 6-8 ч. Выводится почками в неизмененном виде. При почечной недостаточности T1/2 увеличивается.
Разработка нейролептических (антипсихотических) средств занимает особое место в психофармакологии. Несмотря на то что эти препараты широко представлены, поиск новых веществ с антипсихотической активностью остается актуальной задачей. Общим признаком существующих на сегодняшний день нейролептиков является их способность блокировать дофаминовые D2-рецепторы, которая до недавнего времени считалась единственно возможным механизмом, обусловливающим антипсихотическое действие. Вместе с тем функциональная неоднородность дофаминергических путей в мозге приводит к тому, что блокада D2-рецепторов способна вызывать экстрапирамидные расстройства, гиперпролактинемию и вторичную негативную симптоматику — побочные эффекты, характерные для типичных нейролептиков. Новые поколения нейролептиков, называемые атипичными, отличаются от предшественников главным образом меньшим риском развития экстрапирамидных нарушений, лучшей эффективностью в отношении негативных симптомов и резистентных форм шизофрении, а также меньшей способностью вызывать каталепсию у животных в эксперименте [4]. Кроме того, они характеризуются определенной селективностью влияния на дофаминергические пути и широтой профиля рецепторного связывания, включающего воздействия на разные типы дофаминовых (D1, D2, D3, D4, D5), серотониновых (5-HT2A, 5-HT2C) и других рецепторов [4].
При том что достигнуты определенные успехи в отношении терапии продуктивной психотической симптоматики, лечение таких полиморфных заболеваний, как шизофрения, требует более дифференцированного подхода, включающего не менее эффективное воздействие на негативные, аффективные и когнитивные расстройства. Вот почему активный поиск новых антипсихотических лекарственных средств ведется в направлениях, отличающихся от традиционной дофаминергической концепции шизофрении. В качестве кандидатов антипсихотических средств нового поколения рассматриваются вещества, оказывающие влияние на глутаматергическую, холинергическую, серотонинергическую, ГАМКергическую, нейропептидную, канабиоидную и другие системы мозга [5].
Концептуализация модуляции и дивергентности (В.И. Ахапкина, 2006) позволяет значительно расширить базовые границы классификации лекарственных средств, определить новые подходы в профилактике и терапии различных расстройств и заболеваний [1-3]. Модуляторы (соразмерное влияние) и дивергенты (расхождение влияния) сочетают в базовой активности и стимуляцию, и подавление. Для модуляторов преимущественное проявление направления того или иного системообразующего функционального и/или патогенетического вида действия связано напрямую с исходным состоянием организма при различных типах нормы и различных типах расстройства нормы, а для дивергентов — с дозой препарата. Дивергентной активностью обладают многие хорошо известные средства (мексидол, фенибут, пантокальцин).
В одних дозах они проявляют стимулирующее действие, а в других — подавляющее. Родоначальником класса модуляторов с уникальным соразмерным влиянием является фенотропил или (RS)-2(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)-ацетамид.
Сочетание промоутмодуляторных и юнимодуляторных свойств фенотропила, способность входящих в его состав энантиомерных биологически активных (R) и (S) веществ к комплиментарности, конформациям и реверсивности в зависимости от состояния среды обитания, в которой они находятся, послужили основанием для изучения вероятности наличия у него нейролептической активности.
Цель настоящего исследования — выявление и оценка нейролептической активности фенотропила при экспериментальном воспроизведении изменений функций некоторых нейромедиаторных систем мозга.
Материал и методы
Изучение нейролептической активности фенотропила было проведено в соответствии с Руководством по экспериментальному (доклиническое) изучению новых фармакологических веществ [4] с использованием следующих методик: 1) введение апоморфина животным, позволяющее моделировать проявления позитивной симптоматики шизофрении, связанной с гиперактивацией дофаминовой системы; 2) воспроизведение гиперкинеза путем введения 5-окситриптофана, позволяющее моделировать проявления негативной симптоматики шизофрении, связанной с гиперактивацией серотонинергической системы; 3) индукция тремора введением ареколина, позволяющая моделировать гиперактивацию центральной М-холинергической системы, что рассматривается как звено патогенеза психозов; 4) вызывание галоперидоловой каталепсии (реакция замирания), позволяющей моделировать блокаду дофаминовых рецепторов; 5) методика открытого поля, позволяющая выявлять влияние веществ на психомоторные поведенческие реакции; 6) методика провокации агрессии у попарно сгруппированных животных на электрической площадке, которая позволяет оценивать эффективность веществ в условиях направленной агрессии.
Эксперименты были выполнены на белых беспородных мышах-самцах массой 18-24 г и крысах-самцах массой 180-220 г. Фенотропил в дозах 12,5; 25; 50; 100; 200 и 300 мг/кг и препарат сравнения оланзапин в дозах 1 и 10 мг/кг вводились внутрибрюшинно за 40 мин до начала наблюдений. Апоморфин (2 мг/кг) и ареколин (25 мг/кг) вводились подкожно непосредственно перед началом опыта, 5-окситриптофан (300 мг/кг) — внутрибрюшинно через 40 мин после исследуемого препарата и непосредственно перед началом исследований, галоперидол (0,5 мг/кг) — внутрибрюшинно за час до исследований.
Контрольным животным вводили только используемые для перечисленных веществ растворители (дистиллированная вода или физиологический раствор).
В каждую группу было включено не менее 20 животных.
Обработку результатов осуществляли с помощью статистического пакета Биостат для Windows с использованием параметрического t
-критерия Стьюдента.
Результаты и обсуждение
В тесте апоморфиновой вертикализации мышь помещали в специальную цилиндрическую камеру из проволочных прутьев. В течение 60 мин регистрировали специфическое поведение животных по феномену вертикализации, который характеризуется вставанием на задние лапы, хватанием за прутья и лазанием по ним, кусанием, грызением, обнюхиванием. Подсчитывали суммарный балл по количеству лапок на сетке. Данный тест имеет наибольшее прогностическое значение для выявления собственно антипсихотического действия веществ. В условиях этого теста способностью угнетать феномен вертикализации обладают как типичные, так и атипичные нейролептики.
В группе животных, получивших апоморфин, интенсивность вертикализации составила 49 баллов (табл. 1)
.
Фенотропил в исследованных дозах (100, 200 и 300 мг/кг) при однократном введении обладает выраженным нейролептическим эффектом, достоверно снижая показатель интенсивности апоморфинофой вертикализации на 47, 53 и 65% соответственно, что указывает на наличие у препарата нейролептической активности при позитивной симптоматике шизофрении. Атипичный нейролептик оланзапин в дозе 1 мг/кг не оказывал существенного эффекта на апоморфиновую вертикализацию. Под влиянием препарата наблюдалось уменьшение интенсивности вертикализации до 38 баллов, т.е. она снижалась только на 22%. В дозе 10 мг/кг оланзапин снижал показатель вертикализации на 91%. Выраженность антипсихотического — дофаминергического эффекта фенотропила повышается при увеличении дозы, превосходя в 2-3 раза эффективность оланзапина в дозе 1 мг/кг, и уступает ему в дозе 10 мг/кг в среднем на 36% (44-38-26% соответственно).
Введение 5-окситриптофана вызывало у мышей специфический гиперкинез, выражающийся в характерном резком встряхивании головой (head twitches), что отражает гиперактивацию серотонинергической системы. Количество встряхиваний регистрировали индивидуально у каждого животного в течение 60 мин. В контрольной группе мышей 5-окситриптофан вызывал в среднем по группе 11,3 встряхивания за период наблюдения, принятых за 100% (табл. 2)
.
Оланзапин в дозе 1 мг/кг полностью устранял встряхивания головой, вызванные 5-окситриптофаном. Фенотропил во всех исследуемых дозах (12,5; 25; 50; 100; 200 и 300 мг/кг) снижал число встряхиваний головой на 72, 74, 82, 88, 87 и 89% соответственно. Наряду с упреждением развития гиперкинеза фенотропилом, введение 5-окситриптофана (300 мг/кг) через 40 мин после фенотропила (300 мг/кг) вызывало стереотипию у 90% мышей и тремор у 20%. Кроме того, в опытных группах с фенотропилом (100, 200 и 300 мг/кг) после окончания эксперимента и через 2-3 ч после введения 5-окситриптофана наблюдалась смертность животных: 4 мыши из 20 (20%), 6 из 20 (30%) и 10 из 20 (50%) соответственно. Результаты этой серии опытов указывают на то, что у фенотропила более сложные связи с серотонинергической системой, чем с дофаминергической. Данный феномен требует углубленного изучения влияния препарата на серотонинергическую систему в условиях ее гиперфункционального состояния и при выраженном дефиците. Оснований исключать противоположное действие фенотропила на серотонинергическую систему не как упреждающего агента, а как терапевтического на фоне ее гиперактивации пока нет, так как они еще не закончены. При этом изучение некоторых механизмов действия фенотропила (100 мг/кг) при курсовом введении (7 дней) показало, что в условиях без патологии он статистически достоверно (на 16-20%) снижает плотность серотониновых 5-НТ2-рецепторов во фронтальной коре крыс.
В тесте с ареколином (табл. 3)
регистрировали общую продолжительность тремора всего тела мышей.
Ареколин (25 мг/кг) вводился через 40 мин после введения исследуемых препаратов. Наблюдения велись в течение 30 мин после его введения. Фенотропил в дозах 200 и 300 мг/кг снижал продолжительность ареколинового тремора на 63 и 50% соответственно по сравнению с группой контроля, а в дозе 100 мг/кг увеличивал продолжительность тремора на 44%. Оланзапин в дозе 1 мг/кг снижал продолжительность тремора мышей на 57%. Выраженность эффекта оланзапина в исследуемой дозе была несколько ниже, чем у фенотропила в дозе 200 мг/кг. Таким образом, фенотропил в дозах 200 и 300 мг/кг оказывает существенное влияние на снижение гиперактивации М-холинергической системы, что рассматривается как важное звено патогенеза психозов, а также позволяет выявлять вероятность развития побочных реакций на фоне применения нейролептиков.
Каталепсия (реакция замирания, животный гипноз, мнимая смерть) у человека является проявлением психопатологического поведения, свойственного для некоторых аффективных расстройств, ажитированной депрессии и ряда форм шизофрении. Применение нейролептиков также способно приводить к развитию каталептического состояния. В эксперименте каталепсию обычно вызывают морфином и галоперидолом. Результаты исследования влияния фенотропила (50, 100, 200 и 300 мг/кг) на галоперидоловую каталепсию представлены в табл. 4
.
Галоперидол после введения в дозе 0,5 мг/кг вызывает развитие каталепсии, продолжительность которой составила 1,5 с через 60 мин, 28,3 с через 120 мин и 64,5 с через 180 мин (см. табл. 4)
. Фенотропил является антагонистом по отношению к галоперидоловой каталепсии и препятствует развитию экстрапирамидных расстройств. При совместном введении галоперидола (0,5 мг/кг) с фенотропилом в дозе 50 мг/кг каталепсии через 60 мин не наблюдалось. Через 120 мин она была ниже по сравнению с контрольной группой на 72%, а через 180 мин продолжительность каталепсии снизилась на 94%. Фенотропил в дозе 100 мг/кг полностью устранял развитие галоперидоловой каталепсии. На его фоне в дозе 300 мг/кг через 60 мин продолжительность каталепсии несколько увеличилась по сравнению с контролем, составив 4,3 с. Через 120 и 180 мин она составила в среднем 9,7 и 19,2 с, что на 66 и 70% ниже по сравнению с группой контроля. В данном тесте эффективность фенотропила диаметрально противоположна его влиянию на дофамин при апоморфиновой вертикализации.
Направленную провокацию агрессии вызывали электроболевым раздражением на электрической площадке у попарно сгруппированных крыс через 40 мин после однократного введения фенотропила в дозах 25; 50; 100; 200 и 300 мг/кг и курсового (300 мг/кг в течение 21 дня). Количество драк определялось каждый раз за 5 мин наблюдений. При курсовом введении оценивали агрессию в 1, 7, 14 и 21-е сутки.
Количество драк, принятых за 100%, в контрольной группе (дистиллированная вода) за период наблюдения составило в среднем 24,8 (табл. 5)
.
Введение фенотропила во всех исследованных дозах снижало количество драк по сравнению с контрольной группой на: 32 и 33% — в дозах 25 и 50 мг/кг соответственно, 42% — в дозе 100 мг/кг, 39% — в дозе 200 мг/кг и 48% — в дозе 300 мг/кг. На 7-е сутки фенотропил в дозе 300 мг/кг снижал проявление агрессии на 39%, а на 14 и 21-е сутки этот показатель не имел существенных отличий от животных в группе контроля (физиологический раствор) и составил всего 6-7% (табл. 6)
. Фенотропил при однократном и курсовом применении не только не потенцирует проявление направленной агрессии, но достоверно ее снижает при провокации внешним раздражителем, который невозможно избежать.
Исследование действия фенотропила на мышах в тесте открытого поля было выполнено для изучения возможного седативного влияния, поскольку известные типичные и некоторые атипичные нейролептические препараты вызывают угнетение двигательной активности. Животных помещали поодиночке в центр площадки, разделенной на квадраты (8×8 см) и имеющей 16 отверстий диаметром 1,5 см, через 40 мин после введения препарата. Наблюдения вели в течение 3 мин. Регистрировали вертикальную (число вставаний) и горизонтальную (число пересеченных квадратов) двигательную активность, число обследованных в полу отверстий, число умываний и число выходов в центр открытого поля. Фенотропил (100, 200 и 300 мг/кг) и оланзапин (1 мг/кг) вводили однократно внутрибрюшинно.
Суммарное число пересеченных квадратов за 3 мин составило 42,5±6,1 в контрольной группе, получавшей дистиллированную воду (табл. 7)
.
Оланзапин в дозе 1 мг/кг достоверно уменьшал горизонтальную двигательную активность, снижая общую величину пробега на 36%.
Фенотропил в дозах 100, 200 и 300 мг/кг достоверно увеличивал горизонтальную активность. Суммарный показатель горизонтальной двигательной активности на фоне фенотропила увеличивался в дозе 100 мг/кг на 99%, в дозе 200 мг/кг — на 152% и в дозе 300 мг/кг — на 112%.
Число вертикальных стоек в контрольной группе составило 3,2±1,7.
Оланзапин и по данному показателю оказывал выраженную депримирующую активность (см. табл. 7)
, уменьшая число стоек на 47%. Фенотропил в дозе 100 мг/кг достоверно увеличивал суммарную вертикальную двигательную активность на 242%. В дозе 200 мг/кг на фоне фенотропила вертикальная двигательная активность не изменялась по сравнению с контролем, а в дозе 300 мг/кг под влиянием препарата наблюдалось достоверное повышение числа стоек на 58%. По соотношению вертикальных и горизонтальных стоек можно говорить о наличии у фенотропила антидепрессивной активности.
Число обследованных отверстий в контрольной группе составило 2,2±0,7. Оланзапин не изменил этот показатель. Фенотропил увеличивал число обследованных отверстий на 50 и 21% в дозах 100 и 300 мг/кг и снижал на 32% в дозе 200 мг/кг (см. табл. 7)
.
По числу выходов в центр поля оланзапин ухудшил показатель в 2,6 раза. Фенотропил в дозах 100, 200 и 300 мг/кг достоверно по сравнению с контролем увеличивал число выходов в центр поля в 2,2, 2,6 и 2,3 раза соответственно (см. табл. 7)
, что свидетельствует о наличии у препарата выраженного анксиолитического эффекта.
Движения животных в незнакомой обстановке, напоминающие умывания, характеризуют тревожное состояние. В контрольной группе число умываний на 1-й и 2-й минуте наблюдения составило 0,2±0,2. На 3-й минуте умывания в контрольной группе не наблюдались. Среднее суммарное число умываний в контроле за 3 минуты составило 0,4±0,2 (табл. 
.
Оланзапин в дозе 1 мг/кг увеличивал число умываний в 2,5 раза как на 1-й, так и на 2-й минуте наблюдений. На 3-й минуте количество умываний снизилось, но по сравнению с контролем оно увеличилось в 2 раза. По суммарному показателю количество умываний превышало показатель контроля в 3,0 раза. Фенотропил в дозе 100 мг/кг не влиял на число умываний. При его введении в дозе 200 мг/кг умывания не наблюдались, а в дозе 300 мг/кг умывания наблюдались только на 1-й минуте и не отличались от группы контроля.
Приведенные результаты показали, что фенотропил обладает выраженной нейролептической активностью при его исследовании в моделях с гиперактивацией дофаминовой системы. Важно подчеркнуть, что фенотропил проявляет противоположное по направленности действие в одних и тех же дозах в зависимости от исхода каталепсии, демонстрируя выраженный антагонизм блокатору дофамина, устраняя или существенно снижая каталепсию в зависимости от дозы. Выявленные особенности влияния фенотропила свидетельствуют также о его сложном взаимодействии с серотонинергической системой. Его эффекты в этом случае носят зависящий от исходного состояния модуляторный характер. Фенотропил не провоцирует и не потенцирует агрессию. Снижая агрессивное поведение, он сохраняет контроль высших психических функций при наличии объективной угрозы и ее провокации. Данный компонент действия может быть особенно полезен у практически здоровых людей в экстремальных условиях.
В противоположность оланзапину и типичным нейролептикам, обладающим седативным эффектом, фенотропил такого действия не проявляет, позитивно влияя на ориентировочно-исследовательское поведение и двигательную активность в незнакомой обстановке, а также действует как анксиолитик и антидепрессант.
Лекарственное взаимодействие
Описан случай взаимодействия пирацетама при одновременном применении с экстрактом щитовидной железы, содержащим трийодтиронин и тетрайодтиронин, когда у пациента были отмечены беспокойство, раздражительность и расстройства сна.
При одновременном применении с препаратами гормонов щитовидной железы возможно развитие центральных эффектов — тремора, беспокойства, раздражительности, нарушений сна, спутанности сознания.
При одновременном применении стимуляторов ЦНС возможно усиление психостимулирующего действия.
При одновременном применении с нейролептиками наблюдается усиление экстрапирамидных нарушений.
Что лучше: отзывы врачей
Врачи положительно высказываются о применении ноотропила в терапии детей. Что же касается взрослой категории пациентов, то отношение к этому средству неоднозначно по причине недостаточной эффективности, а также наличие побочных реакций.
Николаев И. П., невролог: У большинства пациентов это средство никак себя не проявило. Зато побочные явления сильно выражены: бессонница, тремор, головные боли, возбужденное состояние. Считаю, что завышенная стоимость ноотропила не оправдана, он не обеспечивает лучший эффект, нежели фенотропил.
Артемьев Н. Г., педиатр: При назначении ноотропил проявляет выраженный противоастенический эффект. Активатор. Рекомендую его для гипотоников и гипостеников в форме уколов.
Синяев В. С., невролог: Достоинства ноотропила в эффективности, удобстве использования. У некоторых людей провоцирует излишнюю активность. Широко его использую в практике, для профилактики при сниженной концентрации, плохой памяти, патологической усталости. Иногда назначаю средство при апатии, терапии иных заболеваний. Средство неплохо действует при комплексном лечении людей после ЧМТ либо ОНМК.
Многие специалисты Фенотропил считают более качественным лекарственным продуктом, в отличие от его оппонента.
Покотилов Р. В., психиатр: После приема этих таблеток у пациентов иногда присутствует заторможенное состояние, исчезает четкость мышления. Подобное явление вызывается тем, что ингредиенты фенотропила вынуждают мозг искать повышенную энергию, вытягивая ее из потайных ресурсов. А их организму приходится возобновлять. Когда завершается действие медикамента, человек ощущает неприятную усталость. Ее длительность зависит от продолжительности приема средства.
Беременность и лактация
Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения пирацетама при беременности не проводилось. Применение возможно только в случаях, когда предполагаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.
Пирацетам, по-видимому, проникает в грудное молоко. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
В экспериментальных исследованиях на животных не было выявлено отрицательного воздействия пирацетама на плод.
Прекращение производства фенотропила
Многие из вас столкнулись с невозможностью приобретения в аптеках такого эффективного ноотропа как фенотропил. Это обусловлено прекращением его производства компанией Валента-Фарм из-за патентных споров с изобретательницей, Валентиной Ахапкиной. В её планах было расширение поля применения препарата и внедрение новых лекарственных форм (в том числе и инъекционных), но компания-производитель от такого отказалась. Фенотропил производства собственной компании Ахапкиной (Вира Иннфарм) пока приобрести невозможно. Прибалтийский дженерик также на данный момент недоступен.
Общие принципы действия ноотропов
Для пирролидоновых ноотропов, и в частности для Фенотропила и пирацетама, характерна низкая токсичность и отсутствие выраженных побочных эффектов даже в субтоксических дозах. Механизмы реализации эффектов ноотропов близки к естественным и отражают их нейрометаболическое действие. Так, электрофизиологические механизмы действия ноотропов выражаются в облегчении прохождения информации между структурами головного мозга, усилении синаптической передачи, повышении уровня бодрствования, усилении абсолютной и относительной мощности спектра ЭЭГ коры и подкорковых структур, в частности гиппокампа.
Механизм нейрохимических эффектов пирролидоновых ноотропов определяется стимуляцией метаболических, биоэнергетических и пластических процессов в головном мозге, в т.ч. усилением синтеза белка и фосфолипидов, повышением скорости оборота информационных молекул. Пока отсутствуют доказательства существования собственных рецепторов для пирролидоновых ноотропов, и показано, что они не обладают высокой аффинностью к большинству известных рецепторов. Вместе с тем пирролидоновые ноотропы влияют на основные синаптические системы — холинергическую, адренергическую, дофаминергическую, ГАМКергическую и глутаматергическую, причем в том направлении, в котором эти системы имеют отношение к памяти и адаптации организма к экстремальным воздействиям.
В чем дело?
В современной России разных активирующих, стимулирующих веществ практически не представлено. Раньше это были Ладастен, но в итоге – перестал производиться, был Бупропион до 2021, теперь за него вообще сажают. Был Модафинил, который в большинстве стран мира – лекарство или добавка, а у нас с 2012 года вдруг наркотик, исчез и Мезокарб.
На сегодняшний день – вещество фенилпирацетам, оно же фонтурацетам, оно же Фенотропил и оно же теперь – Нанотропил Ново – это более менее нормальный активирующий ноотроп. Столько внимания ему не от хорошей жизни, это не реклама (реклама как обычно тут) а потому, что аптечных аналогов так-то и нет. Хотя кое-какие будут дальше.
