Вальдоксан, 14 шт., 25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Фармакологическое действие

Фармакодинамика
Антидепрессант, агонист мелатонинергических МТ1- и МТ2-рецепторов и антагонист серотониновых 5-НТ2с-рецепторов.

Агомелатин активен на валидированных моделях депрессии (тест приобретенной беспомощности, тест отчаяния, хронический стресс умеренной выраженности), равно как и на моделях с десинхронизацией циркадных ритмов, а также в экспериментальных ситуациях тревоги и стресса. Показано, что агомелатин не влияет на захват моноаминов и не имеет сродства к α-, β-адренорецепторам, гистаминергическим рецепторам, холинергическим, допаминергическим и бензодиазепиновым рецепторам.

Агомелатин усиливает высвобождение дофамина и норадреналина, в особенности в области префронтальной коры мозга и не влияет на концентрацию внеклеточного серотонина. В опытах на животных с десинхронизацией циркадных ритмов было показано, что агомелатин восстанавливает синхронизацию циркадных ритмов посредством стимуляции мелатониновых рецепторов.

Агомелатин способствует восстановлению нормальной структуры сна, снижению температуры тела и выделению мелатонина.

Показана эффективность краткосрочного применения агомелатина (терапия 6-8 недель) в дозах 25-50 мг у пациентов с большими депрессивными эпизодами.

Также показана эффективность применения агомелатина у пациентов с более тяжелыми формами депрессивного расстройства (оценка по шкале Гамильтона ≥25).

Агомелатин был также эффективен при изначально высоких уровнях тревоги, равно как и при сочетании тревожных и депрессивных расстройств.

Подтвержден поддерживающий антидепрессивный эффект агомелатина (при продолжительности исследования 6 мес) в дозе 25-50 мг 1 раз/сут. Результаты исследования подтвердили противорецидивную эффективность агомелатина, которая оценивалась по времени до наступления рецидива заболевания (р=0.0001). Частота развития рецидива в группе пациентов, принимавших агомелатин, составила 22%, в группе плацебо — 47%.

Эффективность агомелатина была продемонстрирована в 6 из 7 клинических исследованиях (преимущество (2 исследования) или сопоставимая эффективность (4 исследования)) в гетерогенных популяциях взрослых пациентов с депрессией по сравнению с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС)/селективными ингибиторами обратного захвата норадреналина (СИОЗСН) (сертралин, эсциталопрам, флуоксетин, венлафаксин или дулоксетин). Антидепрессивный эффект оценивался по шкале Гамильтона (17-пунктовая версия) либо как первичная, либо как вторичная конечная точка.

Агомелатин не оказывает отрицательного воздействия на внимательность и память, у пациентов с депрессией агомелатин в дозе 25 мг увеличивает продолжительность фазы медленного сна без изменения количества и продолжительности фаз быстрого сна. Прием агомелатина в дозе 25 мг также способствует более быстрому наступлению сна со снижением ЧСС и улучшению качества сна (начиная с первой недели лечения); при этом заторможенности в дневное время не отмечается.

На фоне приема агомелатина отмечена тенденция к снижению частоты сексуальной дисфункции (влияние на возбуждение и оргазм).

Прием агомелатина не оказывает влияния на ЧСС и АД, не вызывает сексуальных нарушений, не вызывает синдрома отмены (даже при резком прекращении лечения) и синдрома привыкания.

Эффективность агомелатина в дозе 25-50 мг 1 раз/сут подтверждена у пациентов пожилого возраста (моложе 75 лет) с депрессией в ходе 8-недельного клинического исследования. У пациентов в возрасте 75 лет и старше нет подтвержденных данных о наличии существенного эффекта. Переносимость агомелатина у пациентов пожилого возраста сопоставима с таковой у молодых.

В ходе проведения 3-недельного контролируемого исследования с участием пациентов с большим депрессивным расстройством и недостаточным терапевтическим эффектом от приема пароксетина (СИОЗС) или венлафаксина (СИОЗСН), при переходе с терапии данными антидепрессантами на лечение агомелатином наблюдался синдром отмены. Синдром отмены появлялся как после одномоментного прекращения лечения назначенными ранее СИОЗС/СИОЗСН, так и при их постепенной отмене, что могло быть ошибочно принято за проявление низкой эффективности агомелатина на начальном этапе лечения.

Количество пациентов, у которых через неделю после отмены СИОЗС/СИОЗСН наблюдался хотя бы один симптом, связанный с синдромом отмены, было ниже в группе с длительным снижением дозы (постепенное снижение дозы СИОЗС/СИОЗСН в течение 2 недель), чем в группе с быстрым снижением дозы (постепенное снижение дозы СИОЗС/СИОЗСН в течение 1 недели), и чем при одномоментной отмене: 56.1%, 62.6% и 79.8% пациентов соответственно.

Пациенты, страдающие хроническими неврологическими заболеваниями, часто имеют сопутствующие эмоциональные расстройства в виде депрессии и тревоги. Результаты российского эпидемиологического исследования [1] показали, что приблизительно 24% пациентов неврологического профиля имеют очерченное депрессивное состояние, что значительно превышает распространенность депрессии в общей популяции. Депрессия не только негативно влияет на течение основного (неврологического) заболевания, но и обусловливает снижение качества жизни пациентов, уменьшение их физической активности, что приводит к возрастанию затрат здравоохранения на лечение и увеличивает риск летальности. Было отмечено [3], что даже легкая форма депрессии, осложняя течение хронического неврологического заболевания, является независимым фактором риска летальности, не связанной с суицидом. Своевременно же начатое лечение депрессии позволяет улучшить прогноз основного заболевания, повысить качество жизни пациента.

Лечение депрессии у пациента, страдающего хроническим соматическим заболеванием, представляет более сложную задачу, чем лечение депрессии у соматически здоровых лиц. Очевидна потребность этой категории больных в более эффективных и быстродействующих антидепрессантах с улучшенным профилем переносимости. Побочные эффекты, которые часто сопровождают прием антидепрессантов, приводят к недостаточной комплаентности и преждевременному прекращению лечения, являясь еще одним фактором, снижающим вероятность выздоровления. Важным аспектом терапии в этих случаях является взаимодействие тимоаналептической терапии с препаратами, направленными на устранение основных проявлений неврологического заболевания. В связи со сказанным особый интерес представляют новейшие антидепрессанты, в частности вальдоксан.

Вальдоксан (агомелатин) является агонистом МТ1-, МТ2-мелатонинергических рецепторов и антагонистом 5HT2c-рецепторов [5]. Мелатонинергическое действие препарата обеспечивает нормализацию сна, тогда как взаимодействие с серотониновыми 5HT2c-рецепторами, имеющими отношение к патогенезу депрессии, приводит к усилению высвобождения норадреналина и дофамина. Вальдоксан отличает благоприятный профиль побочных эффектов, в частности, при использовании препарата не развивается синдром отмены, препарат не вызывает сексуальных дисфункций и не влияет на массу тела пациента [2]. Передозировка препарата не влечет фатальных последствий.

Исследований по оценке эффективности и безопасности вальдоксана в неврологической практике пока крайне мало. Поэтому сохраняется необходимость в уточнении клинического потенциала вальдоксана в терапии депрессивных состояний у пациентов, страдающих хроническими неврологическими заболеваниями.

Цель настоящего исследования — оценка терапевтической эффективности и переносимости вальдоксана (агомелатин) при лечении легких и умеренных депрессий, связанных с неврологическими заболеваниями.

Материал и методы

В исследовании приняло участие 8 российских клинических центров, в каждом из которых были обследованы от 30 до 35 пациентов. Всего в исследование были включены 277 пациентов в возрасте от 18 до 70 лет (средний — 46,0±11,3 года). Среди них были 21,66% мужчин и 76,53% женщин.

Все пациенты, включенные в исследование, удовлетворяли следующим критериям: 1) наличие одной из трех категорий неврологических заболеваний (цереброваскулярные заболевания, нейроциркуляторная дистония, синдром хронической боли); 2) не менее 2 основных симптомов при депрессивном эпизоде легкой степени тяжести (F32.0) и 4 при депрессивном эпизоде средней степени тяжести (F32.1), а также дополнительных симптомов депрессии по критериям МКБ-10, при условии их длительности не менее 2 нед; 3) оценка от 8 до 24 (включительно) баллов по шкале депрессии Гамильтона (HAMD-17); 4) от 3 до 4 баллов по шкале общего клинического впечатления — CGI-S; письменное информированное согласие пациента на участие в обсервационном исследовании.

Критериями исключения пациентов из исследования были: 1) наличие суицидального риска (т.е. более 2 баллов по пункту 3 шкалы HAMD-17 и/или по клинической оценке исследователя); 2) наличие психотических симптомов (по клинической оценке лечащего врача); 3) тяжелые или декомпенсированные соматические или неврологические заболевания; 4) печеночная недостаточность; 5) установленная ранее индивидуальная непереносимость либо неэффективность вальдоксана (агомелатин) в анамнезе при назначении препарата в адекватной дозе (не менее 25 мг в сутки) и при должной длительности (не менее 4 нед); 6) резистентность к терапии другими антидепрессантами.

Вальдоксан назначался вечером в стартовой терапевтической дозе 25 мг (1 таблетка) 1 раз в сут в течение 6 нед. При отсутствии удовлетворительного начального терапевтического эффекта допускалось повышение дозы до 50 мг в сутки (2 таблетки), начиная с 10—14-го дня терапии.

Для оценки эффективности терапии использовались стандартные психометрические инструменты: 17-пунктовая шкала депрессии Гамильтона (HAMD-17), госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS), вопросник для оценки сна (LEEDS), шкала для оценки утомляемости (FSS), шкала общего клинического впечатления для оценки тяжести заболевания (CGI-S) и улучшения (CGI-I), тест Шульте. Переносимость терапии вальдоксаном определялась на основании нежелательных явлений, зарегистрированных в течение всего периода исследования, а также лабораторного мониторинга основных показателей функции печени (АСТ, АЛТ, щелочная фосфотаза, общий билирубин).

Результаты

Среди больных, включенных в исследование, преобладали лица трудоспособного возраста, ¾ (76,5%) пациентов были в возрасте от 30 до 59 лет; 68,59% пациентов сохраняли профессиональную занятость. Половина пациентов (55,60%) имели высшее образование. Женщины в исследуемой выборке доминировали над мужчинами — 3:1. Большинство пациентов были вполне благополучны в социальном плане, в частности, ⅔ (65,34%) из них состояли в браке. Таким образом, под нашим наблюдением находились преимущественно социально адаптированные пациенты.

По основному неврологическому заболеванию пациенты были относительно равномерно распределены по 3 нозологическим категориям (критерий включения 1) (табл 1).

В большинстве случаев основное неврологическое заболевание имело хроническое течение (средняя длительность составила 6 лет). У 56,68% пациентов помимо основного неврологического расстройства наблюдались сопутствующие соматические заболевания, среди которых лидирующее положение занимала артериальная гипертензия, наблюдавшаяся у 28,52% пациентов. Согласно шкале CGI-S, у большинства (64,62%) больных состояние до лечения было умеренной степени тяжести. На протяжении всего исследования пациенты продолжали получать терапию по поводу основного неврологического и/или сопутствующего соматического заболевания.

По-мнению исследователей, сопутствующая основному неврологическому заболеванию депрессия у 117 (42,24%) больных была легкой и у 160 (57,76%) имела среднюю степень выраженности. Средний суммарный балл оценки депрессии по шкале HAMD-17 составил 15,3±3,8 балла. Сумма баллов по самооценочной госпитальной шкале депрессии HADS-D составила 9,7±3,3 балла, что соответствует субклинически выраженной депрессии. В то же время средний показатель тревоги по госпитальной шкале тревоги HADS-A составил 11,0±3,5, что соответствует клинически выраженной тревоге, которая имелась у 56,02% пациентов.

Ведущими клиническими симптомами депрессии у обследованных пациентов были нарушения сна, утомляемость или снижение активности, а также пониженный фон настроения, которые наблюдались почти у 90% больных. В то же время пищевая и сексуальная мотивации нарушались редко, что, видимо, обусловлено условиями отбора (исключение пациентов с тяжелыми депрессиями). Распределение частых и редких симптомов депрессии приведено в табл. 2.

Одной из ведущих жалоб (помимо расстройств настроения) была усталость, которая субъективно оценивалась в среднем по группе как тяжелый симптом — 4,5±1,15 балла по шкале FSS. Субъективная оценка больными тяжести утомляемости коррелировала с объективными показателями устойчивости внимания и работоспособности по тесту Шульте. Так, эффективность работы в среднем по группе составила 51,6±20,3 с, что соответствует 2 баллам по 5-балльной шкале. Показатель степени врабатываемости в среднем по группе составил 1,01±0,13 единицы. Соответствие коэффициента врабатываемости уровню 1,0 или выше свидетельствует, что испытуемый затрачивает больше времени на подготовку к основной работе, чем этого требуется в норме. Коэффициент психической устойчивости (выносливости) больных к выполнению заданий также превышал нормативные показатели (меньше 1,0) и составил 1,0+0,11 единицы.

Почти половина (55,59%) пациентов перед включением в исследование лечились психотропными средствами в течение последнего года; 30,32% больных применяли препараты растительного происхождения и 14,44% — транквилизаторы, 7,94% имели опыт приема антидепрессантов. Это косвенно свидетельствует о низкой приверженности неврологов к назначению пациентам с депрессией специфической терапии.

На момент включения в исследование 16,61% лечились в стационаре и 82,31% получали амбулаторное лечение. Из исследования преждевременно выбыли 11 (3,97%) пациентов. Среди причин преждевременного выхода этих больных из исследования были «отказ пациента от дальнейшего участия» и «неэффективность терапии» — у 36,36% пациентов, «нежелательные явления» — у 63,64%. По группе в целом нежелательные явления, приведшие к прекращению лечения, наблюдались у 7 (2,53%) пациентов. Их перечень представлен в табл. 3.

Среди пациентов, полностью завершивших исследование, только 10,53% пациентам потребовалось увеличение дозы вальдоксана до 50 мг. Основная часть (89,47%) пациентов, по мнению врачей, хорошо реагировали на начальную дозу препарата (25мг) и в этих случаях не потребовалось повышения дозы в ходе лечения.

Эффективность терапии вальдоксаном

. Уже после 1-й недели терапии отмечалось значимое снижение общего балла по шкале HAMD-17. Сумма баллов по ней через 1 нед терапии снизилась с 15,4±3,8 до 12,7±4,3 (p<0,00001). После завершения курса терапии (после 6 нед лечения) оценка составила 4,7±3,2 балла. Согласно общепринятой интерпретации результатов по HAM-D, у пациента нет депрессии, если суммарная оценка не превышает 7 баллов. Таким образом, к концу лечения у подавляющей части (81,20%) пациентов депрессивная симптоматика была купирована. Важно отметить, что у половины (55,26%) больных купирование депрессивной симптоматики произошло через 4 нед лечения. Динамика регресса депрессии по шкале HAMD-17 представлена на рис. 1.

Через 6 нед терапии респондеры (больные, у которых сумма баллов по шкале HAMD-17 уменьшилась не менее чем в 2 раза) составили 82,33% от всех леченых пациентов. Появление респондеров было отмечено уже после 1-й недели терапии, и далее их доля неуклонно возрастала.

Аналогичные результаты влияния терапии были отмечены и по шкале HADS-D. Сумма баллов по этой шкале статистически достоверно снизилась уже после 1-й недели терапии (8,8±3,4 против 9,7±3,3 балла до лечения, p<0,00001); через 6 нед она составила 4,3±3,1 балла (p<0,00001), и полная редукция депрессивной симптоматики была достигнута у 83,46% пациентов.

Вальдоксан оказал хороший эффект и на тревожную составляющую депрессии. Начало антитревожного эффекта проявилось уже на 1-й неделе лечения. Сумма баллов по госпитальной шкале тревоги — HADS-A статистически достоверно снизилась после 1-й недели терапии (9,6±3,4 против 11,0±3,5 балла до лечения, p<0,00001); через 6 нед терапии она составила 4,8±3,1 балла (p<0,00001), и полная редукция тревожной симптоматики была достигнута у 80,83% пациентов. Более &frac23; (73,68%) пациентов после завершения курса терапии не имели ни тревожных, ни депрессивных симптомов.

Оценка эффективности вальдоксана с помощью шкалы CGI-I показала, что выраженное улучшение состояния больных и очень выраженное улучшение (5 и 6 баллов) было достигнуто у (34,96%) пациентов через 2 нед лечения, у 58,65% пациентов — через 4 нед лечения. После завершения курса лечения выраженное улучшение состояния больных и очень выраженное улучшение (5 и 6 баллов) было отмечено у 78,95% больных; небольшое (4 балла) — у 15,41% пациентов. Не произошло изменений в состоянии (3 балла) у 1,13% пациентов, и лишь у 1 (0,38%) пациента наблюдалось некоторое ухудшение состояния (2 балла).

Под влиянием проведенной терапии наблюдалась также редукция нарушений функционирования пациентов. В частности, после проведенного курса терапии вальдоксаном средняя степень утомляемости по шкале FSS составила 2,67±1,55 против 4,48±1,15 балла до начала терапии (p<0,00001). Таким образом, после завершения курса лечения у пациентов регрессировала клинически значимая утомляемость. Причем достоверный тренд позитивной динамики наблюдался уже после 1-й недели терапии. Объективная оценка работоспособности по тесту Шульте показала, что под влиянием терапии вальдоксаном достоверно улучшилась эффективность работы. После проведенного курса терапии вальдоксаном эффективность работы в среднем по группе составила 45,0±11,7 с против 52,0±20,6 с до начала терапии (p<0,00001), что соответствует улучшению эффективности работы до 3 баллов по 5-балльной шкале (до лечения эффективность работы составляла 2 балла). Кроме того, под влиянием проведенного лечения нормативных показателей достиг коэффициент психической устойчивости (выносливости) больных к выполнению заданий, он составил 0,989±0,098 единицы (в норме показатель должен быть меньше единицы). Описанная позитивная динамика наблюдалась независимо от характера основного неврологического заболевания.

Многомерная оценка субъективных параметров сна по шкале LEEDS показала, что улучшение сна наблюдается уже после 1-й недели лечения и достигает максимума к концу курса терапии. При этом позитивные изменения отмечались по всем анализируемым параметрам сна.

Наиболее выраженное позитивное влияние вальдоксан оказал на функцию засыпания. Обращает на себя внимание также субъективное уменьшение ночных пробуждений и нарастание ощущения бодрости в течение дня.

В отличие от большинства препаратов гипнотического действия, вальдоксан не оказывал негативного эффекта на функцию равновесия и координацию движений после пробуждения.

Общая оценка эффективности терапии вальдоксаном, проведенная врачами и пациентами, имела общую направленность с превалированием оценки «отличный эффект» (рис. 2).

Более 95% пациентов полностью завершили исследование, что свидетельствует о высокой приверженности к лечению вальдоксаном. Также о приверженности свидетельствует желание 84,59% пациентов продолжить прием вальдоксана. Врачи рекомендовали продолжить курс лечения вальдоксаном 87,22% пациентам.

Безопасность терапии вальдоксаном

. Врачи и пациенты высоко оценили переносимость терапии вальдоксаном. Врачи отметили отличную (нежелательные реакции отсутствуют) переносимость препарата у 78,95% пациентов. Ни у одного больного врачи не оценили переносимость терапии вальдоксаном как плохую и не отметили серьезных нежелательных явлений. Среди пациентов более половины (69,55%) также оценили переносимость вальдоксана как отличную. Информация о нежелательных явлениях была внесена в карты 56 пациентов (20,22% из 277 пациентов, включенных в исследование). Все нежалательные явления встречались с частотой менее 5%. Наиболее частые побочные эффекты (диапазон — 5%), зафиксированные в ходе исследования, представлены в табл. 4.

Объективно вальдоксан не оказал какого-либо влияния на артериальное давление и частоту сердечных сокращений. Не было выявлено также статистически значимых в ходе терапии изменений массы тела. В период приема вальдоксана достоверно увеличились следующие биохимические показатели: общий билирубин, АСТ, АЛТ, но их колебания оставались в пределах нормы.

Обсуждение

Результаты кратковременной (6 нед) терапии вальдоксаном больных с мягкой и умеренной депрессией при изученных неврологических заболеваниях свидетельствуют о высокой его терапевтической активности: число респондеров среди пациентов, закончивших исследование, составило 82,33%. Получены дополнительные подтверждения быстрого развертывания тимоаналептического и анксиолитического эффектов вальдоксана, первые значимые признаки которых регистрировались уже на 1-й неделе терапии. Столь быстро реализующийся эффект, возможно, связан с особым механизмом действия вальдоксана, принципиально отличающим его от всех других современных антидепрессантов.

Проведенное исследование еще раз продемонстрировало клинические особенности коморбидной психической патологии при неврологических заболеваниях.

В первую очередь это касается тревожной симптоматики и превалирования таких неспецифических симптомов, как нарушения сна и повышенная усталость, которые, по данным литературы, плохо поддаются лечению, и, сохраняясь длительное время, могут быть основой для формирования рецидива депрессии. При этом было подтверждено ранее установленное [6] влияние вальдоксана и на тревогу. Результаты данного исследования показали, что уровень тревоги у пациентов прогрессивно снижался на протяжении всего курса терапии, и к завершающему визиту полная редукция тревожной симптоматики была достигнута у 80,83% пациентов.

Нарушение структуры сна может рассматриваться как целевой симптом при выборе вальдоксана. Вальдоксан — первый препарат, антидепрессивный эффект которого реализуется через нормализацию циркадианных ритмов. Высокая эффективность вальдоксана во многом объясняется его двойным воздействием на биологические механизмы депрессии. Действие вальдоксана как агониста к рецепторам мелатонина позволяет ему оказывать влияние на хронобиологические нарушения (в частности, нормализовывать цикл сон—бодрствование), тогда как антагонизм к 5-НТ2С-рецепторам позволяет активизировать нейромедиаторные системы. Клинические исследования показывают, что, несмотря на сопоставимый с другими средствами антидепрессивный эффект, вальдоксан вызывает более быстрое и выраженное улучшение показателей «пробуждение» и «качество сна». Результаты также показали субъективное уменьшение ночных пробуждений (максимально улучшившийся показатель) и нарастание ощущения бодрости в течение дня.

Кроме того, дополнительным механизмом действия вальдоксана является опосредованное высвобождение норадреналина и дофамина во фронтальной коре, что предполагает эффективность препарата в отношении когнитивных нарушений. Настоящее исследование показало, что наряду с купированием ощущения усталости, у пациентов увеличивается эффективность работы (в том числе за счет когнитивной составляющей). Важно, что под влиянием проведенного лечения нормативных показателей достиг коэффициент психической устойчивости (выносливости) больных к выполнению заданий (данные теста Шульте).

Побочные эффекты вальдоксана немногочисленны и, в основном, носят преходящий характер. Препарат не влияет на функцию сердечно-сосудистой системы и массу тела.

Данные по оценке нежелательных явлений полностью согласуются с результатами предыдущих исследований [4] и свидетельствуют о благоприятном профиле переносимости и безопасности вальдоксана у пациентов с депрессией, ассоциированной с неврологическими заболеваниями.

Столь оптимистичные результаты эффективности вальдоксана, полученные в настоящем исследовании, должны мотивировать клиницистов на расширение использования антидепрессивной терапии для лечения депрессии у неврологических больных. К сожалению, в настоящее время симптомы депрессии часто игнорируются клиницистами, что неизбежно приводит к формированию ее нелеченых хронических форм. Проведенное исследование показало, что в качестве использовавшейся ранее психотропной терапии у включенных в исследование пациентов лидирующее положение занимали препараты растительного происхождения (применялись у 30,32% больных) и транквилизаторы (применялись у 14,44% больных). И только 7,94% больных имели опыт приема антидепрессантов. Эти данные свидетельствуют о необходимости дальнейшего проведения образовательных программ для неврологов по лечению пациентов с коморбидной депрессией.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь агомелатин быстро (≥80%) всасывается. Cmax в плазме достигается через 1-2 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность после приема терапевтической дозы низкая (<5%); межиндивидуальная вариабельность значительная. Биодоступность у женщин выше, чем у мужчин. Биодоступность увеличивается на фоне приема пероральных контрацептивов и снижается на фоне курения.

При назначении препарата в терапевтических дозах Cmax увеличивалась пропорционально дозе. При приеме в более высоких дозах отмечался более выраженный эффект «первого прохождения» через печень. Прием пищи (как обычной, так и с высоким содержанием жиров) не влиял ни на биодоступность, ни на степень всасывания. На фоне приема пищи с высоким содержанием жиров межиндивидуальная вариабельность показателей увеличивалась.

Распределение

Vd в равновесном состоянии составлял порядка 35 л. Связывание с белками плазмы — 95% независимо от концентрации препарата, возраста или наличия почечной недостаточности.

При печеночной недостаточности отмечалось двукратное увеличение свободной фракции препарата.

Метаболизм

После приема внутрь агомелатин подвергается быстрому окислению, в основном за счет CYP1A2 и CYP2C9. Изофермент CYP2C19 также участвует в метаболизме агомелатина, однако его роль менее значима.

Основные метаболиты в виде гидроксилированного и деметилированного агомелатина неактивны, быстро связываются и выводятся почками.

Выведение

T1/2 из плазмы составляет от 1 до 2 ч. Выведение происходит быстро. Метаболический клиренс составляет порядка 1100 мл/мин. Выведение происходит в основном почками (80%) в виде метаболитов. Количество неизмененного препарата в моче незначительно. При неоднократном назначении препарата кинетика не меняется.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени при однократном приеме агомелатина в дозе 25 мг фармакокинетические параметры значимо не изменялись. Из-за ограниченного клинического опыта следует соблюдать осторожность при назначении агомелатина пациентам с умеренной и выраженной почечной недостаточностью.

При назначении агомелатина в дозе 25 мг пациентам со слабо выраженной (класс А по шкале Чайлд-Пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) хронической печеночной недостаточностью на фоне цирроза печени было отмечено увеличение его концентрации в плазме в 70 и 140 раз, соответственно, по сравнению с добровольцами, сопоставимыми по полу, возрасту и отношению к курению, но без печеночной недостаточности.

При назначении агомелатина в дозе 25 мг пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) было отмечено, что средняя AUC и средняя Cmax были в 4 раза и в 13 раз, соответственно, выше у пациентов в возрасте 75 лет и старше по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Общее число пациентов, получавших препарат в дозе 50 мг, было слишком низким, чтобы делать какие-либо выводы. Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.

Отсутствуют данные о расовых различиях фармакокинетических параметров.

Противопоказания

— печеночная недостаточность (например, цирроз или заболевание печени в активной фазе) или повышение уровня трансаминаз более чем в 3 раза относительно ВГН (см. разделы «Режим дозирования» и «Особые указания»);

— одновременное применение мощных ингибиторов изофермента CYP1A2 (таких как флувоксамин, ципрофлоксацин) (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»);

— детский возраст до 18 лет (из-за отсутствия достаточного опыта клинического применения). У детей и подростков на фоне приема других антидепрессантов суицидальное поведение (попытки суицида и суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессивность, конфликтное поведение, раздражение) отмечались чаще по сравнению с группой плацебо;

— непереносимость лактозы (лактазная недостаточность, галактоземия и глюкозо-галактозная мальабсорбция);

— повышенная чувствительность к агомелатину и/или любому из вспомогательных веществ препарата (см. раздел «Состав и форма выпуска»).

С осторожностью следует назначать препарат при лечении больших депрессивных эпизодов у пациентов с умеренной и выраженной почечной недостаточностью; при одновременном назначении агомелатина с умеренными ингибиторами изофермента CYP1A2 (такими как пропранолол, эноксацин); пациентам с маниакальными или гипоманиакальными эпизодами в анамнезе, пациентам, в анамнезе которых имелись события, связанные с суицидом, а также пациентам, имевшим суицидальные намерения до начала терапии.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, злоупотребляющим алкоголем или принимающим препараты, способные вызвать нарушение функции печени.

Дозировка

Препарат назначают внутрь. Вальдоксан можно принимать независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая.

При пропуске приема очередной дозы препарата, во время следующего приема Вальдоксан принимают в обычной дозе (не следует принимать пропущенную дозу препарата).

Для улучшения контроля приема препарата на блистере, содержащем таблетки, отпечатан календарь.

Рекомендуемая доза — 25 мг (1 таб.) 1 раз/сут перед сном. При отсутствии клинической динамики после двухнедельного лечения доза может быть увеличена до 50 мг (2 таб. по 25 мг) 1 раз/сут перед сном.

Решение об увеличении дозы следует принимать с учетом возрастающего риска повышения активности трансаминаз. Увеличивать дозу до 50 мг следует после оценки пользы и риска для конкретного пациента и под строгим контролем печеночных проб.

Перед началом терапии функциональные печеночные пробы должны быть проведены у всех пациентов. Терапия не может быть начата у пациентов с уровнем трансаминаз более чем в 3 раза превышающим верхнюю границу нормы (см. разделы «Противопоказания» и «Особые ­указания»). На протяжении лечения функция печени должна контролироваться периодически, приблизительно через 3 недели, приблизительно через 6 недель (окончание купирующего периода терапии), приблизительно через 12 недель и 24 недели (окончание поддерживающего периода терапии) после начала терапии, и в дальнейшем в соответствии с клинической ситуацией (см. раздел ­»Особые ­указания»). Если активность трансаминаз более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, прием препарата следует прекратить (см. ­разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

При увеличении дозы следует контролировать функцию печени с той же частотой, что и в начале применения препарата.

Продолжительность лечения

Лекарственную терапию депрессии следует проводить, по крайней мере, в течение 6 мес до полного исчезновения симптомов депрессии.

Переход с терапии СИОЗС/СИОЗСН на терапию агомелатином

Возможен синдром отмены после прекращения приема СИОЗС/СИОЗСН.

Для снижения риска возникновения синдрома отмены после прекращения лечения ранее назначенными СИОЗС/СИОЗСН необходимо следовать указаниям инструкции по медицинскому применению данных препаратов.

Прием агомелатина может быть начат с 1-го дня постепенного снижения дозы антидепрессантов СИОЗС/СИОЗСН (см. раздел «Фармакодинамика»).

Прекращение лечения

В случае прекращения лечения нет необходимости в постепенном снижении дозы.

Пациенты пожилого возраста

Эффективность и безопасность агомелатина (в дозе 25-50 мг/сут) подтверждена у пациентов пожилого возраста (моложе 75 лет) с депрессией. У пациентов в возрасте 75 лет и старше нет подтвержденных данных о наличии существенного эффекта. В связи с этим Вальдоксан не следует назначать пациентам данной возрастной группы (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологическое действие»). Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется (см. раздел «Фармакологическое действие»).

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью значимого изменения фармакокинетических параметров не отмечалось. Опыт применения препарата Вальдоксан при больших депрессивных эпизодах у пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности ограничен. При назначении препарата Вальдоксан таким пациентам, следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Вальдоксан противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Цена Вальдоксана, где купить

Данный препарат можно купить в Москве, практически в любой аптеке. При этом цена Вальдоксана варьируется от 1670 до 2060 рублей.

• Интернет-аптеки РоссииРоссия
• Интернет-аптеки КазахстанаКазахстан

ЗдравСити

• Вальдоксан таблетки п.п.о. 25мг 28 шт.ООО Сервье Рус
  1429 руб.заказать

Аптека Диалог

• Вальдоксан (таб. п/о 25мг №28)Сервье Рус ООО

  1402 руб.заказать

• Вальдоксан таблетки 25мг №28Сердикс ООО

  1482 руб.заказать

• Вальдоксан (таб. п/о 25мг №28)Сервье Рус ООО

  1399 руб.заказать

• Вальдоксан таблетки 25мг №28Servier

  1402 руб.заказать

показать еще

Побочные действия

В клинических исследованиях Вальдоксан получали более 7900 пациентов с депрессией. Побочные действия чаще всего были незначительно или умеренно выражены и наблюдались в первые 2 недели лечения. Наиболее часто отмечались тошнота и головокружение. Отмеченные побочные действия, как правило, были преходящими и, в основном, не требовали прекращения лечения.

Частота побочных эффектов агомелатина приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), неуточненной частоты.

Со стороны ЦНС: часто — головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, мигрень; нечасто — парестезии, синдром «беспокойных ног»*.

Психические расстройства: часто — тревога; нечасто — ажитация и связанные с ней симптомы*, такие как раздражительность и беспокойство, агрессивность*, ночные­ кошмары*, необычные сновидения*; редко — мания/гипомания* (указанные симптомы могут быть также проявлением основного заболевания (см. раздел «Особые указания»)), галлюцинации*; неуточненной частоты — суицидальные мысли или суицидальное поведение (­см. раздел «Особые указания»).

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, диарея, запор, боль в животе, рвота*.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение активности АЛТ и/или ACT (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН у 1.4% пациентов на фоне приема агомелатина в дозе 25 мг в день и у 2.5% пациентов при приеме агомелатина в дозе 50 мг в день, по сравнению с 0.6% на фоне плацебо в клинических исследованиях); редко — гепатит, повышение активности гамма-ГГТ* (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН), повышение активности ЩФ* (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН), печеночная недостаточность*(1), желтуха*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — потливость; нечасто — экзема, кожный зуд*, крапивница*; редко — эритематозная сыпь, отек лица и отек Квинке*.

Со стороны органа слуха: нечасто — шум в ушах.

Со стороны органа зрения: нечасто — нечеткое зрение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — боль в спине.

Общие ­расстройства: часто — утомляемость.

Данные дополнительных обследований: редко — увеличение массы тела, уменьшение массы тела.

* — оценка частоты нежелательных реакций, выявленных по спонтанным сообщениям, проведена на основании данных клинических исследований.

(1) Сообщалось только о нескольких случаях с летальным исходом или трансплантацией печени у пациентов с ранее имевшимися факторами риска поражения печени.

Побочные эффекты

Как правило, проявление побочных действий наблюдается в самом начале лечения. Особенно часто пациентов беспокоят: тошнота, головокружение, сонливость, головная боль, бессонница, утомляемость, тревожность, потливость и так далее. Все эти симптомы не имеют яркой выраженности и обычно не требуют дополнительного лечения. Постепенно их проявление снижается и полностью исчезает.

Передозировка

Данные о передозировке агомелатина ограничены.

Симптомы: сонливость, боль в эпигастрии, беспокойство, слабость, тревога, ажитация, напряжение, головокружение, цианоз, недомогание. При приеме пациентом агомелатина в дозе 2450 мг состояние нормализовалось самостоятельно, без нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы или изменения лабораторных показателей.

Лечение: специфические антидоты для агомелатина не известны. Проводят симптоматическое лечение и мониторинг в специализированных отделениях с последующим наблюдением.

Лекарственное взаимодействие

Потенциально возможное влияние других лекарственных средств

Агомелатин на 90% метаболизируется в печени с участием цитохрома Р450 1А2 (CYP1A2) и на 10% с помощью CYP2С9/19. Поэтому любые препараты, метаболизм которых зависит от этих изоферментов, могут повышать или уменьшать биодоступность агомелатина.

Флувоксамин, является сильным ингибитором изофермента CYP1A2 и умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и существенно замедляет метаболизм агомелатина, при этом концентрация агомелатина увеличивается примерно в 60 (12-412) раз. Поэтому одновременное применение агомелатина и сильных ингибиторов изофермента CYP1A2 (таких как флувоксамин, ципрофлоксацин) противопоказано.

Одновременное назначение агомелатина и эстрогенов, которые являются умеренными ингибиторами изофермента CYP1A2, приводит к увеличению концентрации агомелатина в несколько раз. Хотя комбинированное применение агомелатина и эстрогенов не сопровождалось ухудшением профиля безопасности проводимой терапии, следует соблюдать осторожность при одновременном назначении агомелатина с другими умеренными ингибиторами изофермента CYP1A2 (такими как пропранолол, эноксацин) до накопления достаточного клинического опыта (см. раздел «Особые указания»).

Рифампицин, как индуктор обоих цитохромов, участвующих в метаболизме агомелатина, способен понижать биодоступность агомелатина. Показано, что курение, индуцируя изофермент CYP1A2, понижает биодоступность агомелатина, особенно у пациентов, злоупотребляющих курением (≥15 сигарет/день) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Потенциально возможное влияние агомелатина на другие лекарственные­ средства

In vivo агомелатин не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Агомелатин не ингибирует изофермент CYP1A2 in vivo и другие изоферменты цитохрома Р450 in vitro. Поэтому агомелатин не влияет на концентрацию лекарственных средств, метаболизм которых связан с этими изоферментами.

Препараты, в значительной степени связывающиеся с белками плазмы

Агомелатин не изменяет свободную концентрацию препаратов, которые в значительной степени связываются с белками плазмы и, в свою очередь, они не влияют на концентрацию агомелатина.

Другие лекарственные средства

Выявлено отсутствие фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия агомелатина и препаратов, часто применяемых в целевой популяции пациентов: бензодиазепинов, препаратов лития, пароксетина, флуконазола и теофиллина.

Алкоголь

Не рекомендуется применение агомелатина совместно с алкоголем.

Электросудорожная терапия (ЭСТ)

Отсутствуют данные о применении агомелатина одновременно с электросудорожной терапией (ЭСТ). Поскольку в опытах на животных агомелатин не способствовал возникновению судорог, нежелательные последствия совместного использования агомелатина и ЭСТ представляются маловероятными.

Отзывы о Вальдоксане

Данное средство довольно часто используется в клинической практике. При этом отмечено его мягкое, но эффективное воздействие. Некоторые пациенты сообщают, что лечение проходило достаточно успешно, без нежелательных проявлений или реакций непереносимости.

Однако встречаются и отзывы о Вальдоксане, когда больных беспокоили: чувство тошноты, приступы агрессии, отсутствие аппетита. Такие симптомы сохранялись не только на начальной стадии, поэтому пришлось выполнять замену препарата.

В любом случае к выбору антидепрессанта нужно подходить с особенной ответственностью и принимать только средства, назначенные специалистом в определенной дозировке.

Особые указания

Мониторинг показателей функции печени

Сообщалось о случаях поражения печени, включая печеночную недостаточность (приводившие в исключительных случаях к летальному исходу или требовавшие трансплантации печени у пациентов с ранее имеющимися факторами риска поражения печени), повышение уровня печеночных ферментов более чем в 10 раз относительно верхней границы нормы, гепатит и желтуху у пациентов, принимавших Вальдоксан, в пострегистрационный период (см. раздел «Побочное действие»). Большинство этих нарушений возникало в первые месяцы лечения. Характер поражения печени представляется главным образом гепатоцеллюлярным. Как правило, после прекращения терапии уровни трансаминаз возвращались к нормальным значениям.

Следует проявлять осторожность перед началом лечения и вести тщательное наблюдение в процессе лечения для всех пациентов, особенно имеющих факторы риска развития заболеваний печени или получающих сопутствующую терапию препаратами, которые могут вызвать поражение печени.

До начала терапии

Лечение препаратом Вальдоксан должно быть назначено только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы к возможному риску у пациентов с факторами риска развития нарушений функции печени, такими как ожирение/избыточная масса тела/неалкогольный жировой гепатоз, диабет, злоупотребление алкоголем и прием препаратов, способных вызвать нарушение функции печени.

Перед началом терапии функциональные печеночные пробы должны быть проведены у всех пациентов, и терапия не может быть начата, если уровень печеночных ферментов АЛТ и/или ACT более чем в 3 раза превышает ВГН (см. раздел «Противопоказания»).

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Вальдоксан пациентам с исходно повышенной активностью трансаминаз (выше ВГН, но не более чем в 3 раза относительно ВГН).

Периодичность проведения функциональных печеночных проб:

— до начала терапии;

и далее:

— приблизительно через 3 недели,

— приблизительно через 6 недель (окончание купирующего периода терапии),

— приблизительно через 12 и 24 недели (окончание поддерживающего периода терапии),

— в дальнейшем — в соответствии с клинической ситуацией.

При увеличении дозы следует контролировать функцию печени с той же частотой, что и в начале терапии.

При повышении активности трансаминаз в сыворотке крови, следует провести повторное исследование в течение 48 ч.

В процессе лечения

Лечение препаратом Вальдоксан следует немедленно прекратить в случае:

— появления симптомов и признаков возможного нарушения функции печени (таких как темная моча, обесцвеченный стул, желтизна кожи/глаз, боль в правой верхней части живота, недавно появившаяся постоянная и необъяснимая утомляемость);

— повышения уровня трансаминаз более чем в 3 раза, по сравнению с ВГН.

После отмены терапии препаратом Вальдоксан следует регулярно проводить функциональные печеночные пробы до нормализации уровня трансаминаз.

Пациенты пожилого возраста

Эффективность применения препарата у пациентов пожилого возраста (75 лет и старше) не установлена. В связи с этим не следует назначать Вальдоксан пациентам этой возрастной группы (см. разделы «Режим дозирования» и «Фармакологическое действие»).

Пациенты пожилого возраста с деменцией

Не следует назначать Вальдоскан для лечения больших депрессивных эпизодов у пациентов пожилого возраста с деменцией (из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения препарата у данной группы пациентов).

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью значимого изменения фармакокинетических параметров не отмечалось. Однако опыт применения препарата Вальдоксан при больших депрессивных эпизодах у пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности ограничен. При назначении препарата Вальдоксан таким пациентам следует соблюдать осторожность.

Биполярные расстройства/мания/гипомания

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Вальдоксан у пациентов с биполярными расстройствами, маниакальными или гипоманиакальными эпизодами в анамнезе. При появлении симптомов мании следует прекратить прием препарата.

Суицид/суицидальное поведение

При депрессивном состоянии повышен риск суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с суицидом). Риск сохраняется до наступления отчетливой ремиссии. Пациенты должны находиться под медицинским наблюдением вплоть до улучшения состояния (после начала терапии может пройти несколько недель, прежде чем состояние улучшится). Клинический опыт свидетельствует, что риск суицида может увеличиваться на ранних этапах наступления ремиссии.

Пациенты, в анамнезе которых имелись события, связанные с суицидом, а также пациенты, имевшие суицидальные намерения до начала терапии, относятся к группе риска и во время проведения терапии должны находиться под пристальным медицинским наблюдением.

Результаты мета-анализа клинических исследований антидепрессантов у пациентов с психическими расстройствами свидетельствуют о повышенном риске суицидального поведения у пациентов в возрасте до 25 лет на фоне приема антидепрессантов по сравнению с плацебо.

В период лечения пациенты, особенно относящиеся к группе риска, должны находиться под пристальным медицинским наблюдением, особенно в начале терапии и при изменении дозы препарата. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за ними) должны быть информированы о необходимости немедленного обращения к врачу при ухудшении состояния, суицидальном и необычном поведении, а также при появлении суицидальных мыслей.

Совместное применение с ингибиторами изофермента CYP1A2

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении агомелатина с умеренными ингибиторами изофермента CYP1А2 (такими как пропранолол, эноксацин) из-за возможности повышения концентрации агомелатина (см. разделы «Противопоказания» и «Лекарственное взаимодействие»).

Пациенты с непереносимостью лактозы

Не следует применять препарат у пациентов с непереносимостью лактозы: лактазной недостаточностью, галактоземией и глюкозо-галактозной мальабсорбцией (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследований по изучению влияния препарата Вальдоксан на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось. Следует помнить о том, что головокружение и сонливость — частые побочные эффекты агомелатина.

Беременность и лактация

Данные о применении агомелатина при беременности отсутствуют или ограничены (менее 300 исходов беременности).

Исследования на животных не выявили прямых или опосредованных вредных воздействий на течение беременности, развитие эмбриона и плода, родовую деятельность и постнатальное развитие. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать назначения препарата Вальдоксан при беременности.

Неизвестно, проникает ли агомелатин в грудное молоко у женщин в период лактации. В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что агомелатин и его метаболиты проникают в грудное молоко. Если лечение агомелатином необходимо, грудное вскармливание следует прекратить.

Аналоги Вальдоксана

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:
Пипофезин

Бефол

Инказан

Мелитор

Азафен

Миасер

Велафакс

Миртазонал

Венлаксор

Ремерон

Венлафаксин

Леривон

Миртазапин

Симбалта

Велаксин

Коаксил

Пиразидол

Деприм

Гелариум Гиперикум

Негрустин

Основным аналогом является Агомелатин. Также существуют и другие аналоги Вальдоксана, например – Адаптол и Паксил.