Лечение туберозного склероза в Израиле — прогрессивные методики и высокая результативность

Туберозный склероз: о заболевании и его лечении

Туберозный склероз (болезнь Бурневилля) — это редкое генетическое заболевание, которое может быть унаследовано от одного из родителей или возникнуть в результате спонтанной генетической мутации. Один из 6000 — 10000 новорожденных имеет мутацию в одном из генов, вызывающих эту болезнь.
1 из 6 – 10 тысяч человек имеет мутацию генов, вызывающих туберозный склероз.

Заболевание вызывает возникновение множественных опухолей доброкачественного характера (гамартом), которые приводят к нарушению работы жизненно важных систем организма.

Мультисистемность туберозного склероза выражается в поражении практически всех органов – мозга, центральной нервной системы, почек, сердца, кожных покровов, глазной сетчатки, пищеварительного тракта, легких, и др.

Проявления туберозного склероза, которые больше всего влияют на качество жизни, чаще всего связаны с его воздействием на мозг, и включают эпилептические приступы, задержку развития, в том числе и умственного, и аутизм. Однако многие пациенты в состоянии жить полноценной независимой жизнью и быть профессионально востребованными, работая, например, врачами, юристами, учителями и инженерами.

Преимущества лечения в Израиле

• Высококвалифицированные врачи.
• Прекрасная материально-техническая база клиник.
• Высокое качество проведения малотравматичных нейрохирургических операций.
• Использование современных лекарственных препаратов.
• Лояльные цены.

Результативное лечение туберозного склероза требует высокого профессионализма врачей и высокотехнологичной медицинской аппаратуры, представленной в клиниках Израиля. Без промедления связывайтесь с выбранной клиникой и проходите терапию под руководством специалистов мирового уровня.

1. 5
2. 4
3. 3
4. 2
5. 1

(1 голос, в среднем: 5 из 5)

Симптомы

Это заболевание достаточно редкое, а потому не до конца изученное. Признаки его разнообразны, поражаются многие органы, системы и потому порой поставить точный диагноз можно лишь после комплексного обследования.

Признаки туберозного склероза разнообразны, поражаются многие органы, системы и потому порой поставить точный диагноз можно лишь после комплексного обследования.

Обычно первыми симптомами недуга являются полиморфные образования на коже. На разных частях тела возникают узелковообразные бугорки диаметром от 0,5 до 1 см (чаще на лице – носе, щеках, на голове в волосистой части), а также пятна в форме «листьев». Такие депигментированные участки кофейно-молочного или белесого цвета на коже могут появиться в любом месте туловища. Вероятность их появления у новорожденных до года – 80%, на втором году – до 100%. Количество участков с неравномерной депигментацией увеличивается по мере взросления ребенка. В 15% случаев могут встречаться оба вида пятен – и белесого цвета, и кофейно-молочного.

Помимо кожных, в число признаков данного вида склероза входят: • миоклонические приступы, • тонико-клонические генерализированные приступы, • гемианопсия.

При миоклонических судорогах сознание больной не теряет, отдельные группы мышц непроизвольно и беспорядочно сокращаются. Такое патологическое шоковое подергивание мышц быстро проходит. При тонико-клонических судорожных генерализированных приступах человек резко теряет сознание. При массивном спазме могут произойти непроизвольное отделение мочи и травматизация языка (больной может его прикусить).

Гемианопсией называют частичную потерю человеком поля зрения с ограничением пространства вокруг.

Кожные изменения

Гипопигментные пятна, ангиофибромы лица, участки “шагреневой кожи”, околоногтевые фибромы, фиброзные бляшки, белые пряди волос, ресниц и бровей.

Гипопигментные пятна (овальные, полигональные или в виде рассыпанного «конфетти») нередко обнаруживаются с рождения, с возрастом число их может увеличиваться. Располагаются асимметрично, преимущественно на туловище и ягодицах.

Гипопигментное пятно на коже голени

Ангиофибромы лица (аденома Прингля) — узлы розового или красного цвета с гладкой, блестящей поверхностью, располагаются симметрично с двух сторон лица на щеках и носу (по типу “крыльев бабочки”) и подбородке. Развиваются, как правило, после 4-х лет.

Ангиофибромы лица

Участки “шагреневой кожи” (peau chagrine в переводе с французского — “недубленая, грубая, жесткая кожа”), желтовато-коричневого или розового цвета, умеренно выступают над поверхностью окружающей кожи и напоминают шкурку апельсина. Размер их колеблется от нескольких миллиметров до 10 и более сантиметров. Чаще они появляются на втором десятилетии жизни. Располагаются преимущественно в пояснично-крестцовой области.

Участок «шагреневой кожи»

Фиброзные бляшки — образования бежевого цвета, шероховатые на ощупь, несколько выступают над окружающей кожей. Часто появляются уже на первом году жизни. Излюбленным местом локализации фиброзных бляшек является лоб. Размер и число их варьируют.

Околоногтевые фибромы — тусклые, красные или мясного цвета узлы, растущие от ногтевого ложа или вокруг ногтевой пластинки. В большинстве случаев околоногтевые фибромы появляются на втором десятилетии жизни. Чаще встречаются на ногах, чем на руках. Размер варьирует от 1 миллиметра до 1 сантиметра в диаметре.

Мягкие фибромы располагаются на туловище и шее, реже на конечностях. Бывают двух видов:

— множественные или единичные, мягкие мешотчатые образования на ножках

— множественные образования, несколько приподнятые над поверхностью кожи, размером меньше булавочной головки (напоминают “гусиную кожу”)

Околоногтевые фибромы

Формы и причины заболевания. Профилактика недуга

Существуют две формы туберозного склероза: — наследственная — спонтанная (мутации de novo)

Туберозный склероз наследственное заболевание. Но даже при наличии у родителей мутации в генах вполне вероятно рождение здорового малыша. Для этого при планировании беременности важно пройти полное обследование у генетика.

Болезнь Бурневилля относится к аутосомно-доминантному типу. Это вид наследования, при котором генетическое заболевание проявляется в случае, если у человека есть хотя бы один соответствующий ему мутированный ген. Болезнь может быть унаследована от любого из родителей с вероятностью 0-50%. Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой. Недуг диагностируют не сразу – либо в младенческом возрасте (до 1 года), либо в подростковом. Примерно одна треть случаев туберозного склероза обусловлена наследственностью, остальные две трети представляют собой спонтанные непредсказуемые генетические мутации.

Гены 9-й и 16-й хромосом отвечают за контроль над синтезом гамартина и туберина – белков, подавляющих опухолевые процессы. Но когда происходит мутация этих генов, барьер на пути патологического разрастания аномальных тканей исчезает – и образуются опухоли.

Если поврежден ген 9-й хромосомы, развивается туберозный склероз I-го типа (TSC1). При мутации 16-й хромосомы ставят диагноз TSC2 – II-й тип заболевания.

Но даже при наличии у родителей мутации в генах вполне вероятно рождение здорового малыша. Поэтому при имеющихся в семье наследственных заболеваниях необходимо перед планированием ребенка посетить генетика для консультации и обследования ради исключения случая рождения больного малыша.

При подозрении на туберозный склероз необходимо как можно раньше обратиться к специалистам (неврологу, дерматологу, генетику, офтальмологу, нефрологу, кардиологу, гастроэнтерологу и др.) и пройти комплексное обследование, чтобы снизить риск возникновения осложнений.

Эпилепсия: будет больше операций по удалению очага болезни

В Беларуси сегодня под наблюдением врачей находится около 4 500 детей с эпилепсией, впервые регистрируется более 600 случаев в год. При данном заболевании лекарства помогают не всем. Хирургическая операция для многих – единственный эффективный метод лечения, чтобы избежать инвалидности, достичь контроля над припадками и даже полностью отказаться от медикаментозной терапии.
В нашей стране уже освоены нейрохирургические методики лечения эпилепсии у детей. За последние 4 года выполнены десятки операций по удалению очага болезни (фокуса эпилептиформной активности) с хорошим результатом.

Однако для большинства такие операции были недоступны из-за отсутствия возможности диагностировать эпилептические фокусы. Поэтому некоторым людям приходилось выезжать заграницу на дорогостоящее обследование и лечение.

Что изменилось: В этом году для РНПЦ неврологии и нейрохирургии благотворители закупят медицинское диагностическое оборудование, которое позволит проводить длительное ЭЭГ-мониторирование. Пациентам больше не придется выезжать за рубеж. По прогнозам, это позволит увеличить количество операций по удалению очага болезни до 40-50 в год. Также для развития этого направления нейрохирургической помощи врачи центра пройдут необходимые стажировки. Со своей стороны Минздрав гарантирует своевременный ввод этого медоборудования.

Диагностика и виды обследования

При первичном обращении к врачу следует рассказать о давности возникновения первых признаков болезни, какие именно жалобы беспокоят (судороги, узелки на языке, коже, ее депигментация, частичная слепота с невозможностью видеть какую-то часть пространства), а также о том, были ли подобные недуги у кого-то в семье.

Обязательные обследования:

• Общий анализ крови
• Общий анализ мочи
• Рентгенография
• Консультации врачей невролога, офтальмолога, дерматолога и генетика
• МРТ и КТ
• ЭЭГ и ЭКГ
• Эхокардиография
• УЗИ

Обязательна сдача общеклинических анализов – крови и мочи. При патологии в анализе крови может повыситься уровень мочевины и креатинина, так как они являются продуктами обмена белка и говорят о работе почек. Если почки поражены недугом, то в моче возможно появление крови (гематурия).

Назначается и рентгенография для обнаружения опухолевых разрастаний в тканях.

На приеме у невролога нужно обратить внимание доктора на беспокоящие приступы судорог, головной боли, рвоты, изменения поведения и расстройства интеллектуального характера.

Нельзя сегодня комплексно обследоваться без томографий – магнитно-резонансной (МРТ) и компьютерной (КТ). Благодаря их использованию специалисты могут: • заняться вплотную послойным изучением строения головного мозга; • выявить в нем опухоли (чаще они встречаются на границе серого вещества с белым); • обнаружить признаки анормального развития вещества мозга и участки со сниженной плотностью его нервной ткани; • выявить в полостях головного мозга скопление ликвора (цереброспинальной жидкости, снабжающей мозг питанием и обеспечивающей обменные процессы).

Методом электроэнцефалографии (ЭЭГ) специалисты проводят оценку активности головного мозга в разных участках. Этот способ обследования дает возможность поиска очагов с повышенной импульсацией, провоцирующих при туберозном склерозе судорожные приступы.

Чтобы выявить, есть ли в сердечной мышце разрастания (рабдомиомы), больного отправляют на эхокардиографию.

Электрокардиография (ЭКГ) рекомендуется всем пациентам, т.к. сердечная аритмия, хотя и представляющая собой редкое явление, может привести к внезапной смерти. Проверить на наличие опухолей почки и кист в их ткани поможет УЗИ (ультразвуковое исследование).

Офтальмолог проведет серию обследований: • с использованием щелевой лампы (биомикроскопия) для осмотра глазного дна; • при помощи таблиц проверку остроты зрения (визометрия); • периметрию для определения края поля зрения для выявления дефектов в нем; • оценка состояния сетчатки, глазного дна и его сосудов, диска (соска) зрительного нерва (офтальмоскопия) для определения наличия патологических изменений (отек соска, гамартомы сетчатки).

Дерматолог на приеме обязательно обратит внимание на присутствие на кожных покровах образований в виде красноватых узелков вокруг ногтей, бугорков, разрастаний, фиброзных бляшек и участков с недостаточной пигментацией.

Не обойтись в комплексном обследовании и без помощи врача-генетика, который назначит специальный тест с целью выявления мутационных изменений в генах 9-й и 16-й хромосом (TSC1, TSC2). При необходимости назначают консультацию нейрохирурга или психиатра.

Возможности патогенетической терапии АМЛ почек, ассоциированных с ТС

АМЛ почек встречаются более чем у половины больных ТС. АМЛ – добро- качественная мезенхимальная опухоль, состав которой в различных соотно- шениях представлен жировой тканью, веретенообразными и эпителиоидными гладкомышечными клетками, аномаль- ными тонкостенными кровеносными сосудами. У женщин в опухолях неред- ко определяются рецепторы к проге- стерону. АМЛ составляют около 1 % всех хирургически удаляемых опухолей почек; при этом 33 % всех случаев АМЛ почек определяется среди больных ТС. При ТС опухоли чаще множественные, могут сочетаться с ЛАМ легких [9].

Сиролимус (другой ингибитор mTOR) был изучен на 25 взрослых пациентах с АМЛ почек, ассоцииро- ванных с ТС или спорадическим ЛАМ легких (NCT00457808 ClinicalTrial.gov). По дизайну исследования пациенты получали лечение сиролимусом в тече- ние 12 месяцев. Пациентов, завершив- ших лечение, продолжали наблюдать еще 12 месяцев. Было показано, что объем АМЛ почек после 12 месяцев лечения составлял в среднем 53,2 ± 26,6 см³ по сравнению с объемом до начала терапии (р < 0,001). Для 5 паци- ентов уменьшение объема более чем на 30 % сохранялось в течение 24 месяцев. Дополнительно была проведена оценка функции внешнего дыхания.

Через 12 месяцев терапии отмечено улучшение по всем оцениваемым пока- зателям (объем форсированного выдоха в секунду, форсированная жизненная емкость легких, остаточный объем лег- ких). У пяти пациентов отмечено раз- витие серьезных нежелательных явле- ний (диарея, пиелонефрит, стоматит, респираторные инфекции) [10].

Опубликованы также результаты клинического исследования II фазы NCT00490798 терапии сиролимусом АМЛ почек, ассоциированных с ТС, и спорадического ЛАМ легких. В иссле- дование включили 16 пациентов, 10 из них был установлен диагноз ТС (в т. ч. 3 – с ЛАМ), 6 больным – только спо- радический ЛАМ. Пациенты получали сиролимус в начальной дозе 0,5 мг/м² ежедневно с последующей коррекци- ей до достижения концентрации пре- парата в плазме в пределах 3–6 нг/мл, длительность терапии в исследовании – 2 года. Частота общего ответа на лече- ние АМЛ почек по критериям RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) составила 50 % (8 из 16) в общей группе и 80 % (8 из 10) в группе больных с ТС. Частичный ответ в группе больных АМЛ почек и ТС через 2 года терапии отмечен а 40 % случаев (4 из 10). На фоне терапии отмечено некоторое улучшение функции легких пациентов как со спора- дическим ЛАМ легких, так и с ЛАМ при ТС. Однако при серийных компьютерно- томографических исследованиях орга- нов грудной клетки значимых измене- ний в легочной ткани зарегистрировано не было [11].

В настоящее время продолжаются два клинических многоцентровых иссле- дования эверолимуса третьей фазы – EXIST-1 (NCT00789828 ClinicalTrial. gov) и EXIST-2 (NCT00790400 ClinicalTrial.gov). Участвуют 10 стран, в т. ч. Россия.

EXIST-1 эверолимус при СЭЛА, ассоциированных с ТС: дизайн иссле- дования – рандомизация в группы эве- ролимус и плацебо в соотношении 2 : 1 с возможностью перейти на открытый прием эверолимуса в случае прогрес- сирования опухоли. Режим лечения: эверолимус по 4,5 мг/м² в сутки внутрь непрерывно. Оцениваемые параметры: изменение частоты приступов эпилеп- сии, ответ опухоли на лечение, время до регистрации ответа, продолжитель- ность ответа, ответ со стороны кожных очагов, маркеры ангиогенеза, безопас- ность. EXIST-2 эверолимус при АМЛ почек: дизайн исследования – рандо- мизация на группы эверолимус и плаце- бо в соотношении 2 : 1 с возможностью перейти на открытый прием эверолиму- са в случае прогрессирования опухоли. Режим лечения: эверолимус по 10 мг/ сут внутрь непрерывно. Оцениваемые параметры: ответ опухоли на лечение, время до регистрации ответа, продол- жительность ответа, ответ со стороны кожных очагов, маркеры ангиогенеза, безопасность.

Данные доклинических исследо- ваний mTOR ингибиторов и обнаде- живающие первые результаты ранних клинических исследований позволяют надеяться, что в ближайшем будущем у врачей появится возможность про- водить патогенетическую терапию ТС, что позволит улучшить результаты лечения пациентов с различными про- явлениями этого заболевания.

Литература

1. Verdecchia M, Bombardieri R, Curatolo P. Diagnostic Criteria and evoluation of patients with tuberous sclerosis complex. In: Neurocutaneous syndromes in children. Ed. by Curatolo P, Riva D. John Libbey Eurotext, 2006:81–90. 2. Whittemore VH. The history of Tuberous Sclerosis Complex. In: Tuberous sclerosis complex. Genes, Clinical features and therapeutics. Ed. by Kwiatkovski DJ, Whittemore VH, Thiele EA. Wiley-Blackwell, 2010:3–9. 3. Gomez MR. History of Tuberous Sclerosis Complex. In: Tuberous Sclerosis Copmplex. Ed. by. Gomez MR, Sampson JR, Whittemore VH. Oxford University Press, 1999:3–9. 4. Curatolo P. Historical background. In: Tuberous Sclerosis complex: From Basic Science to Clinical Phenotypes. Mac Keith Press, 2003:1–10. 5. Napolioni V, Moavero R, Curatolo P. Recent advances in neurobiology of Tuberous Sclerosis Complex. Brain and Dev 2009;31:104–13. 6. Krueger D, Care M, et al. Everolimus for Subependymal Giant-Cell Astrocytomas in Tuberous Sclerosis Complex. New Eng J Med 2010;363:1801–11. 7. Franz D, Leonard J, Tudor C, et al. Rapamycin causes regression of astrocytomas in tuberous sclerosis complex. Anals of Neurology 2006;59(3):490–98. 8. Jozwiak S, Perek-Polnik M, Kotulska K, et al. Eur Journal of Neurology 2011;70:09.6–870. 9. 19. Mantignoni G, Amin M. Angiomyolipoma. In: Pathology and Genetics of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs Ed. By Eble J, et al. IARC Press, 2004:65–9. 10. Bissler J, McCormack F, et al. Sirolimus for angiomyolipoma in Tuberous Sclerosis Complex or Lymphangioleiomyomatosis. New Eng J Med 2008;358:140–51. 11. Davies M, de Vries P, Johnson P, et al., Sirolimus Therapy for Angiomyolipoma in Tuberous Sclerosis and Sporadic Lymphangioleiomyomatosis: a Phase 2 Trial. Clin Cancer Res 2011;17(12);4071–81.

Об авторах / Для корреспонденции

Дорофеева М.Ю. – к.м.н., старший научный сотрудник отдела психоневрологии и эпилептологии ФГБУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития России Белоусова Е.Д. – д.м.н, профессор, заведующая отделом психоневрологии и эпилептологии ФГБУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития России, Москва