Инструкция по применению дозировок модафинила от 50 до 400+ мг

Добро пожаловать! Это проект clevermind и мы разбираем все, что связано с мозгом. Пришло время обратиться к крайне необычному препарату, который можно смело внести в список самых ядреных когнитивных активаторов, которые существуют в пока еще молодом мире ноотропов. В одних странах он находится в списке запрещенных к распространению веществ, в других не то, что продается «по рецепту», но и стоит в одном ряду с обычными БАДами, такими как Гингко Билоба или Экстракт зеленого чая, кстати, в Украине.

Речь пойдет о Модафиниле! Это, можно сказать, самый популярный смарт-драг среди студентов и ученых на западе, западный Фенотропил. И это не эмоции, а факты и вот вам ссылочка(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18980888)! Сегодня будут еще интересные исследования, при этом, важная поправка, мощь не бывает безопасной, в каком бы виде она не находилась. В России он запрещен, мы не будем говорить, как и сколько его пить, погуглите и все найдете. В западных странах его используют в военных и медицинских целях, по назначению (борьба с сонливостью).

Типы модафинила: что о них следует знать?

Прежде, чем перейти к советам по поводу дозировки модафинила, следует рассказать о его типах. Существует два типа этого препарата: модафинил и армодафинил. В составе обоих в качестве активного компонента используется что у него есть два изомера. Изомер – это разновидности одного и того же химического вещества. Самый простой пример, который поможет понять, что такое изомеры – левая и правая рука. Это, так сказать, разные вариации одной и той же вещи – руки. Они практически во всем идентичны, за исключением того, что являются зеркальным отражением друг друга. Нечто похожее происходит и в случае модафинила.

Армодафинил – это энантиопуральное соединение, это значит, что оно содержит только один тип изомера – R-изомер, который считается более сильным, чем S-изомер. В результате, общие свойства вещества более выражены в армодафиниле, нежели в модафиниле.

Различия в дозировках модафинила и армодафинила

Понятное дело, что различия в химической структуре, о которых шла речь выше, повлияли на определение дозировок этих веществ. Итак, стандартная доза для модафинила определена как 200 мг, в то время как эквивалентная доза армодафинила немного ниже – 150 мг. И даже в такой дозировке армодафинил оказывает более интенсивный эффект, чем модафинил.

Сравнение минимальных и максимальных дозировок модафинила и армодафинила

Курс Гидрафинила:

Так как вещество плохо изучено на людях, но схоже с Модафинилом, то реальны аналогичные побочки, а именно: Гиперстимуляция, аллергические реакции (из-за повышения Гистамина), толерантность при частых приемах.

Вообще любое мощное соединение нельзя сочетать с алкоголем или наркотиками. Достаточно вспомнить про смертельные случаи после смешивания огромной дозировки ДМАА с Кофеином и Алкоголем на фоне физ нагрузки. И глупо говорить, что во всем виновато ДМАА! С Гидра или Модафинилом ситуация похожа.

Мы нашли еще одну потенциальное действие на ДНК (6). При этом, как говорится «Но это не точно!».

Начинают прием гидрафинила с 40-50 мг вместе с водой в первой половине дня. Вещество не растворяется! При хорошей переносимости, в следующий раз пьют 100-150 мг, больше уже не нужно, хотя были отзывы и о 400 мг за раз, только у одного была побочка – чуть крови из носа.

На западе упоминают о приеме 1-3 раза в неделю для избегания толерантности.

Кстати, потенциал для привыкания у гидрафинила намного меньше чем у модафинила при сопоставимых эффектах. Все потому что гидрафинил работает 4-5 часов, а модафинил – 10-12 + меньше стимулирующих эффектов.

Неофициальная инструкция по применению модафинила

Когда речь идет о дозировке модафинила, все очень индивидуально. Тем не менее, многие придерживаются схемы, о которой пойдет речь дальше.

50 мг модафинила

Это идеальная дозировка для большинства людей, которые принимают этот препарат на протяжении рабочей недели. Это небольшая доза, но ее достаточно, чтобы получить «пинок» и заряд на ближайшие 4-6 часов. Придерживаясь такой дозировки, человек ощущает себя бодрым, сконцентрированным и полным сил в течение всего рабочего дня, при этом режим и качество сна не нарушаются. Побочные эффекты на фоне такой дозы обычно не появляются.

75 мг армодафинила

Это более сильная доза, чем 50 мг модафинила. Эффект от препарата будет сохраняться в течение 5-7 и больше часов. Человек ощущает себя более бодрым, сконцентрированным и способным решать сложные задачи. Риск появления побочных эффектов при соблюдении такой дозировки минимальный.

100 мг модафинила

100 мг модафинила действуют немного сильнее, чем 75 мг армодафинила. Положительный эффект от препарата сохраняется в течение 8-ми и более часов. Это идеальная дозировка, если надо проделать много работы, не ощущая усталости, но при этом после полуночи с легкостью уснуть. Побочка при такой дозировке, если и случается, то она проявляется незначительными симптомами.

150 мг армодафинила

Это обычная полная доза препарата данного типа. После приема армодафинила в такой дозировке бодрствование сохраняется в течение 10-12 часов. Как правило, не вызывает побочных эффектов. В редких случаях может появляться бессонница или обезвоживание организма.

200 мг модафинила

Это золотой стандарт, когда важно заметно улучшить когнитивные функции. У многих на фоне такой дозировки повышенная концентрация сохраняется на протяжении 12-ти и более часов. Побочные реакции проявляются редко, в некоторых случаях может возникать бессонница, головные боли, обезвоживание.

300 мг армодафинила

Эта доза уже превышает рекомендуемую, поэтому прибегать к ней стоит только в исключительных случаях. Например, когда необходимо сохранять повышенную концентрацию в течение 18-ти и более часов. По сути, это двойная доза армодафинила, поэтому принимать ее следует с особой осторожностью. Лучше ее разделить на несколько приемов, так как могут возникать побочные эффекты, но серьезного риска для здоровья они не представляют.

300 мг модафинила

Опять-таки, это большая доза препарата, поэтому принимать ее стоит с осторожностью. После такого количества препарата безупречная концентрация гарантирована, как минимум, в течение ближайших 18-ти часов. Но важно учесть, что на фоне такой дозы уже могут появляться побочные эффекты, в том числе тошнота. Лучше разделить эту дозировку на несколько приемов.

400 мг модафинила

Если вам необходимо в течение 24-х часов сохранять бодрствование, то 400 мг модафинила помогут вам в этом. Но с такой дозировкой надо быть крайне осторожным, если вы еще не привыкли к препарату. Как и в предыдущих случаях, эту дозу лучше разделить на несколько приемов. Она категорически противопоказана для регулярного приема.

Эти дозировки были определены на основе отзывов сотен людей, принимающих модафинил.

Рекомендованные дозы препарата:

• 200 мг модафинила – если надо бодрствовать в течение дня и до поздней ночи;
• 75 мг армодафинила – когда важно быть максимально продуктивным в течение дня, но вечером без труда уснуть.

Но все очень индивидуально, и в большинстве случаев идеальные дозировки для себя приходится подбирать, начиная с минимальных, постепенно их повышая.

Как работает Модафинил

Большая часть из всего Модафинила продается в виде таблеток. Итак, некий отчаянный субъект, в надежде на достижение своих низменных корыстных целей съедает 300 мг вещества, с которого потом раздули книгу, фильм и сериал про таблетку для мозга. В желудке/кишечнике это магическое вещество абсорбируется, попадает в кровь. Кровь у этого отчаянного субъекта циркулирует по телу. Модафинил проходит защиту мозга и, попав в него, начинает свое темное действие, которое продолжается около 12 часов. Существует несколько изомеров модафинила, и время действия меняется.

Само действие не до конца изучено. И некоторые эффекты этого препарата остаются непонятными. Как эффект бабочки, по исследованиям мы видим действие тут и тут, но что за нафиг, почему еще и тут что-то работает.

Что же известно почти на 100%:

1. Частично блокируется обратный захват дофамина, норадреналина и глутамата, усиливается их выработка. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2696807/)Кто не знает этих веществ, читаем соответствующие статьи. Действие в стиле таких наркотиков как кокаин/амфетамин. В краткосрочной перспективе, комбинация выработки и блокировки обратного захвата этих катехоламинов говорит о бешеном драйве, стимуляции, тунельном зрении, когда вам легко сконцентрироваться на какой-либо вещи, даже когда кругом все движется/скачет/мигает. Говоря простым языком, такого человека сложно отвлечь, он собран и сконцентрирован. Однако, так можно стать параноиком и концентрироваться, верить хоть в покемонов.

2. Повышает уровень гистамина. Никакого сна. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22640618)Наверно мало кто знает, что большинство лекарств от аллергии, сыпи – антигистаминные. Гистамин развивает, усиливает реакцию организма на раздражитель, он как бы говорит: «Ты зря это скушал или понюхал – вот тебе сыпь на руках и пару прыщей на спину. Твой прадед от этой фигни чуть не умер, эта информация была закодирована в особом гене, чтобы ты – глупец, не повторял ошибок. Ничего личного!». Антигистаминные препараты, как видно из названия, подавляют его. А Модафинил, напротив, усиливает его выработку, делая организм более чутким и раздражительным. А повышенный уровень гистамина напроч уничтожает всю сонливость. Потому и считается, что модафинил в первую очередь для нарколептиков, которые постоянно хотят спать.
3. Повышение IQ. И вот ссылочка (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16140369). Это один из тех эффектов, которые недоизучены. IQ связан с Ацетилхолином, но на ацетилхолин модафинил не действует или почти не действует. Возможно, есть субстанция, которая меняется под сегодняшним препаратом, вызывая опосредованное улучшение функционирования мозга, его когнитивных функций. И сложно сказать, чем это может аукнуться через 30-40 лет. Особенно сильно IQ увеличивается у людей с низким коэффициентом развития мозга.

Читаем крупное исследование модафинила по IQ (англ) — https://emilkirkegaard.dk/wp-content/uploads/Cognitive-effects-of-modafinil-in-student-volunteers-may-depend-on-IQ.pdf

1. Улучшение кратковременной памяти. По этому пункту, скорее всего, истина кроется во влиянии дофаминергической системы. Ведь именно дофамин и его рецепторы ответственны за так называемый «фокус», сосредоточенность, внимательность.
2. Подавление секреции ГАМК. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22640618) Это свойство призвано окончательно убить всё спокойствие, безмятежность и умиротворение.

Микродозы модафинила

Стандартная дозировка модафинила – 200 мг. Многие принимают именно такое количество препарата утром, чтобы чувствовать себя бодрым и поддерживать когнитивные функции на высоте до поздней ночи.

Другие делят эту дозу на два приема: 100 мг модафинила утром и еще столько же после обеда. Такая схема позволяет поддерживать когнитивные способности на одинаково высоком уровне в течение всего дня, обеспечивая тем самым дополнительный прилив сил после обеда.

Однако, стандартные дозы препарата принимают далеко не все. Многие предпочитают делить это количество на «микродозы». Особенно это касается лиц, у которых нет необходимость поддерживать повышенную концентрацию в течение всего дня, а достаточно получить заряд на 4-7 часов.

Прием препарата в так называемых микродозировках имеет много преимуществ. Прежде всего, риск побочных эффектов практически исключен. После выполнения необходимой работы, человек расслабляется и легко засыпает.

Давайте рассмотрим, как обычно действуют микродозы на организм взрослого человека.

50 мг модафинила, принятые утром

Выраженное когнитивное улучшение сохраняется в течении 5-7 часов, после чего проявление типичных для модафинила симптомов идет на убыль. Примерно через 13 часов после приема ноотропа, получается с легкостью уснуть, чего не будет после употребления 200 мг препарата. Кроме того, дозировка в 50 мг не вызывает никаких побочных эффектов.

По 25 мг модафинила утром и после обеда

Такая дозировка в паре с чашкой эспрессо помогает повысить концентрацию в течение ближайших 4-х часов. Данная схема приема препарата может быть идеальной для людей, чей рабочий день заканчивается в 18 часов, а дальше можно расслабиться.

«Свернуть горы», употребляя препарат в микродозировках, вряд ли получиться, но слегка повысить когнитивные способности – запросто. Если необходимо поддерживать бодрствование и повышенное внимание в течение 12-ти часов, то предпочтительнее прибегать к стандартным дозировкам.

Где купить модафинил онлайн

Ни брендовый Modafinil, ни его аналоги купить в аптеках России не получится, поскольку данный препарат в РФ под запретом. Меж тем, существует много продавцов, которые занимаются реализацией этого медикамента через Интернет. Например, из Индии. К тому же такой способ покупки дженериков имеет много преимуществ.

Бесплатная доставка

Если учесть, что при заказе модафинила в Интернете, его обычно отправляют в Россию из Индии, то наличие бесплатной доставки – это большое преимущество. Таким образом, платить приходится только за сам товар.

Не нужен рецепт

Покупки модафинила через Интернет имеют много плюсов, но, пожалуй, самый главный – возможность купить препарат без рецепта. Даже в тех странах, где этот медикамент разрешен, просто так в аптеке его не купишь – всегда понадобится рецепт. А жители России могут заказывать его онлайн без рецепта.

Огромные скидки

Ни одна аптека в мире никогда не предложит клиентам такие огромные скидки на модафинил, как интернет-магазины. Во-первых, в аптеках, как правило, продают брендовый препарат, а он намного дороже, чем дженерики, которые реализуют онлайн-поставщики. И это при том, что химический состав и эффект от «настоящего» и аналога – идентичные. Более того, дженерики проходят такие же проверки качества, как и фирменные медикаменты.

Кстати, если будете делать заказ на HighStreetPharma, не забудьте воспользоваться кодом ENJOYMXL10, который дает право на 10% скидку от общей суммы покупки.

Какие дозы модафинила и армодафинила принимать?

Рекомендованная дозировка модафинила и армодафинила может варьироваться зависимо от причины, по который эти препараты принимают. Давайте рассмотрим самые распространенные.

Модафинил для лечения СДВГ и нарколепсии

Если модафинил был назначен по медицинским показаниям, в таком случае необходимо придерживаться рекомендаций, указанных в инструкции по применению. Но как правило, при синдроме дефицита внимания и гиперактивности, а также для лечения нарколепсии обычно назначают по 200 мг модафинила или по 150 мг армодафинила. В некоторых случаях дозировка может быть повышена до 500 мг модафинила и 250 мг армодафинила [1] [2].

Обычно при СДВГ больные принимают лекарство ежедневно, делая 1-2 дня в неделю перерыв. Такая схема позволяет избежать долгосрочных побочных эффектов.

При нарколепсии, как правило, перерывы в терапии не делают, поскольку достаточно только 1 день не принять лекарство и симптомы болезни обостряются.

Модафинил для улучшения когнитивных функций

Дозировка модафинила для улучшения когнитивных способностей может варьироваться от 50 до 400 мг, зависимо от особенностей организма и пожеланий человека, принимающего препарат. Определяясь с дозой, следует учитывать реакции организма и частоту приема медикамента.

Небольшие дозы для улучшения когнитивных функций (50 мг)

Некоторые люди предпочитают принимать модафинил маленькими дозами. Такой способ позволяет минимизировать риск побочных эффектов. К тому же, это самая безопасная схема для длительного употребления лекарства.

Дозировка в 50 мг и меньше, в случае с модафинилом, считается микродозой. То есть это доза ниже терапевтического порога.

Использование микродоз дает менее выраженные эффекты, чем, скажем, 100, 200 или 400 мг. Но тем не менее, для многих такой порции препарата достаточно, особенно если принимать его регулярно.

Для большинства пользователей микродоза модафинила служит аналогом кофеина – помогает легче просыпаться утром. При таком методе приема, спустя 30-45 минут человек ощущает прилив энергии и бодрствование.

Обычно модафинил не производят в дозировке 50 мг. Поэтому для того, чтобы получить микродозу, необходимо разделить пополам таблетку 100 мг или на 4 части 200 мг. Если планируете принимать средство в микродозе, то лучше покупать таблетки дозировкой 100 мг – их легче разделить на равные части. Хотя некоторые для получения микродоз используют другой метод: измельчают таблетку в порошок, а затем уже его делят на необходимое количество порций. Кстати, если модафинил в порошкообразной форме добавить, например, в сок или смузи и в таком виде выпить, то он быстрее проникнет в кровоток, а значит, эффект от него наступит также в более короткие сроки.

И учтите, если в микродозировке принимать армодафинил, то эффект от него будет немного сильнее, чем от аналогичной дозы модафинила.

Показания к приему модафинила в дозировке 50 мг:

• наблюдается повышенная чувствительность к препарату;
• вы только начинаете принимать это средство;
• планируете пить таблетки ежедневно в течение продолжительного времени;
• желаете минимизировать риск появления побочных эффектов.

Обычная дозировка для повышения когнитивных функций (200 мг)

200 мг – это самая популярная дозировка, используемая для улучшения когнитивных функций. И к слову сказать, большинство дженериков модафинила, например, тот же Modalert, выпускают именно в такой дозировке. Но не стоит забывать, что эквивалентная доза для армодафинила – 150 мг, поэтому Artvigil и Waklert идут именно с такой дозой.

Преимущества употребления 200 мг модафинила:

• вызывает заметное улучшение когнитивных функций;
• большинство исследований влияния модафинила на человеческий организм связаны именно с этой дозировкой;
• удобная форма для приема;
• в Интернет-магазинах чаще всего продают именно такую дозировку.

Большие дозы для улучшения когнитивных функций (400 мг)

В некоторых случаях может понадобиться принять более высокую дозу модафинила. Максимально высокой безопасной дозой препарата считается 400 мг. Более высокие, существенно повышают риск возникновения нежелательных побочных эффектов.

Дозировка в 400 мг может понадобится очень крупным людям, а также лицам, у которых на фоне продолжительного приема препарата выработалось привыкание к нему.

Такая дозировка противопоказана лицам, которые только начинают принимать модафинил. У них могут появляться разные побочные эффекты, в том числе бессонница и тревога. Даже людям с ростом выше среднего начинать принимать модафинил следует с небольшой дозировки в 50 или 100 мг. Это позволит определить чувствительность к препарату, а также убедиться в отсутствии аллергии на него.

Эквивалентная доза 400 мг модафинила – это 250 мг армодафинила. Меж тем, обращаем ваше внимание, что большинство производителей армодафинила, выпускают его в дозировке 150 мг. Но если принять сразу 2 таблетки, получится 300 мг армодафинила, что сильно превышает эквивалент 400 мг модафинила.

Преимущества модафинила в дозировке 400 мг:

• возможность получить максимально сильный эффект не превышая безопасную дозировку;
• более приемлемый вариант для людей крупного телосложения;
• больше подходит для людей с быстрым метаболизмом лекарственных средств;
• хороший вариант для кратковременного приема модафинила.

Выбор антидепрессанта по эффективности и переносимости

Резюме

Представлена классификация побочных эффектов антидепрессантов. Побочные эффекты могут быть токсическими или нейрональными. Нейрональные побочные эффекты разделяются на «внелечебные» (стойкие или обратимые), а также «паралечебные». Определены семь категорий переносимости антидепрессантов. В самую низкую VII категорию вошли кломипрамин, имипрамин, мапротилин, агомелатин. К VI категории относится амитриптилин, к V – пипофезин, тразодон, миансерин и миртазапин, к IV – вортиоксетин, к III – венлафаксин и дулоксетин, к II – сертралин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин и милнаципран, к I – пирлиндол и моклобемид. Из числа наиболее эффективных антидепрессантов (амитриптилин, имипрамин, венлафаксин в высоких суточных дозах) лучшая категория переносимости оказалась у венлафаксина. Этот препарат является наиболее эффективным и переносимым антидепрессантом. Обсуждаются иные варианты практического использования классификаций.

Summary

A classification of the side effects of antidepressants is presented. Side effects can be toxic or neuronal. Neuronal side effects are divided into «extratherapeutic» (persistent or reversible), as well as «paratherapeutic». Seven antidepressant tolerability categories have been identified. The lowest VII category included clomipramine, imipramine, maprotiline, agomelatine. Amitriptyline belongs to the VI category, pipofezin, trazodone, mianserin and mirtazapine to the V category, vortioxetine belong to the IV category, venlafaxine and duloxetine to the III category, sertraline, paroxetine, citalopram, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine and milnacipran to the II category, and pirlindole and moclobemide to the I category. Among the most effective antidepressants (amitriptyline, imipramine, venlafaxine in high daily doses), venlafaxine was in the best category of tolerability. This drug is the most effective and tolerable antidepressant. Other options for the practical use of classifications are discussed.

В предыдущей статье была представлена характеристика механизма действия различных антидепрессантов (трициклических – ТцА, сертонинмодулирующих – СмА, четырехциклических – ЧцА, обратимых ингибиторов моноаминоксидазы типа «А» – ОИМАО-А, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина – СИОЗС, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина – СИОЗСН, норадреналиновых и селективных серотониновых – НаССА, мелатонинэргических – МэА, мультимодальных – МмА) (табл.1).

Таблица 1. Известные в России антидепрессанты, их влияние на нейроны и «формула» механизма действия (1-4).

*- белый цвет – препарат не влияет на нейроны, темно-серый – выраженное повышение активности, светло-серый – умеренное повышение активности, **- в высоких дозах, ИОЗ – ингибиторы обратного захвата нейромедиаторов, СВРР – средства, влияющие на регуляторные рецепторы, ОИМАО-А – обратимые ингибиторы моноаминоксидазы типа «А».

Все эти препараты в разной степени способствуют активизации серотониновых (↑С или ↑с), норадреналиновых (↑Н или ↑н), дофаминовых (↑Д или ↑д) или мелатониновых (↑М или ↑м) нейронов, «тонус» которых снижается при депрессии. Но наиболее выраженно на жизнедеятельность нейронов влияют ↑СНд-антидепрессанты: амитриптилин и имипрамин (ТцА), а также венлафаксин (СИОЗСН) в высоких суточных дозах. Не случайно многие эксперты относят к их наиболее эффективным препаратам для лечения депрессий (5).

Конечно, выбор любого антидепрессанта должен быть связан не только с его лечебными свойствами (эффективность), но и с побочными эффектами (переносимость). Подавляющее большинство авторов согласны с тем, что переносимость лучше всего у СИОЗС и хуже у ТцА (6-9), а остальные препараты располагаются между ними (1). Такая оценка переносимости антидепрессантов является правильной, но носит обобщенный характер. Для ее уточнения следует обратиться к данным о механизмах формирования побочных эффектов.

Меньшая их часть обусловлена токсическим влиянием антидепрессантов на органы и ткани пациентов. Такие «токсические» побочные эффекты очень опасны (10). Например, на фоне приема некоторых ТцА (кломипрамин, имипрамин), а также МэА (агомелаптин) наблюдаются лекарственные гепатиты, которые приводят к смерти больных (10, 11). Серьезные токсические побочные эффекты имеются и у мапротилина, который вызывает агранулоцитоз и лейкопению (12). К счастью, токсические побочные эффекты наблюдаются очень редко и могут быть своевременно выявлены по результатам анализов.

Например, когда выяснилось, что агомелатин вызывает тяжелые и лекарственные гепатиты, в его инструкцию внесли подробные указания о мерах предосторожности (11). Они включают биохимический анализ крови, который назначают всем больным (без исключения) до назначения препарата, а также на фоне его приема. Аналогичный анализ требуется и пациентам, получающим кломипрамин и имипрамин (13,14). Однако при назначении этих антидепрессантов биохимический анализ требуется только больным с уже имеющимися заболеваниями печени. Наконец, регулярные общие анализы крови, направленные на выявление агранулоцитоза и лейкопении, необходимы и при лечении мапротилином (12).

Очевидно, что потребность в проведении дополнительных анализов может существенно затруднить использование антидепрессантов. К счастью, это требуется только при использовании перечисленных препаратов. При назначении остальных антидепрессантов не нужно прибегать к дополнительным обследованиям. Однако их переносимость может ухудшаться из-за неблагоприятного влияния препаратов на нейроны. В результате формируются «нейрональные» побочные эффекты, которые, впрочем, не угрожают напрямую жизни больных и легко диагностируются по их жалобам.

Некоторые из нейрональных побочных эффектов обусловлены воздействием антидепрессанта на гистаминовые и ацетилхолиновые нейроны, которые не снижают своей активности при формировании психических расстройств, являющихся показаниями для назначения антидепрессантов (2,15). Соответственно, такие фармакологические свойства можно обозначить как «внелечебные» (лишние, не имеющие отношения к лечебному процессу) побочные эффекты. Они лишь увеличивают количество нейрональных систем, которые страдают у больного. Чаще всего «внелечебные» побочные эффекты являются стойкими. Они могут наблюдаться в течение всего курса лечения, в частности тогда, когда антидепрессант блокирует возбуждающие рецепторы на гистаминовых и ацетилхолиновых нейронах (15).

Такой механизм действия, свойственный скорее нейролептикам, нежели антидепрессантам, приводит к резкому падению активности (торможению) указанных нервных клеток (↓Г и ↓А) (1,2). Причем нормальные гистаминовые и ацетилхолиновые нейроны не могут восстановить свои функции, поскольку для этого нет эффективных компенсаторных механизмов. Соответственно, у больных появляются стойкие психические и соматические симптомы, которые серьезно затрудняют лечение (табл. 2).

Таблица 2. Основные «внелечебные» побочные эффекты антидепрессантов, связанные с блокадой возбуждающих рецепторов на гистаминовых и ацетилхолиновых нейронов (1,2)

Характерны сонливость, утомляемость, ухудшение памяти и внимания. Появляются жалобы на сухость во рту, нарушения аккомодации и мочеиспускания, запоры, боли в глазах из-за роста внутриглазного давления, нарушения ритма сердца, повышение аппетита и прибавку веса.

Существует, однако, антидепрессант, у которого «внелечебные» побочные эффекты не носят стойкого характера. Этим препаратом является вортиоксетин. Он не тормозит гистаминовые и ацетилхолиновые нейроны (за счет блокады возбуждающих рецепторов), а повышает их «тонус» за счет влияния на регуляторные рецепторы (16). С одной стороны это обеспечивает вортиоксетину уникальный характер «внелечебных» побочных эффектов. В частности, при приеме этого антидепрессанта могут наблюдаться возбуждение, гнев, «необычные» сновидения, бессонница (табл. 3).

Таблица 3. «Внелечебные» побочные эффекты вортиоксетина (16,17).

Характерны кетоацидоз, соматические жалобы на головокружение, зуд (включая генерализованный), потливость, приливы, тошноту, диарею, рвоту. С другой стороны, указанные побочные явления принципиально обратимы, поскольку у нейронов есть специальные механизмы, которые направлены на борьбу с излишней активизацией. Для этого они могут, например, снизить чувствительность своих регуляторных рецепторов (механизм, известный как саморегуляция). Поэтому «внелечебные» побочные эффекты вортиоксетина часто редуцируются самостоятельно в первые недели две недели лечения (16).

Переходя теперь к остальным антидепрессантам, укажем, что у подавляющего большинства из них вообще нет «внелечебных» побочных эффектов, которые увеличивают число пораженных нейрональных систем (2). Многие препараты не влияют на гистаминовые и ацетилхолиновые нейроны. Более того, они повышают активность лишь тех нейронов (серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых), чей «тонус» снижается при психических расстройствах, являющихся показаниями для назначения антидепрессантов. Однако даже эта особенность не может избавить антидепрессанты от «нейрональных» побочных эффектов. Последние будут возникать из-за того, что в пределах любой пораженной системы нейронов снижается активность только части нервных клеток, а функции другой части не нарушаются. Антидепрессанты как активизируют «пораженные» нейроны и создают терапевтические эффекты, так и повышают «тонус» нормально функционирующих нервных клеток и вызывают побочные эффекты.

При этом переносимость антидепрессантов парадоксальным образом оказывается «заложником» их терапевтических свойств. Чем эффективнее препарат активизирует пораженные нейроны, тем больше он воздействует на аналогичные нервные клетки, которые все еще функционируют на должном уровне. Поэтому рассматриваемые побочные эффекты целесообразно обозначить как «паралечебные». Они проявляются беспокойством, неусидчивостью, бессонницей и тревогой (табл. 4).

Таблица 4. Основные «паралечебные» побочные эффекты антидепрессантов (15)

Соматические жалобы представлены сексуальной дисфункцией, нарушением работы органов пищеварения и ритма сердца, колебаниями артериального давления. Как правило, «паралечебные» побочные эффекты являются обратимыми. Они могут пройти сами по себе на второй или третьей неделе лечения (18). Это обусловлено уже отмеченной выше способностью «нормальных» нейронов быстро адаптироваться к излишней активизации, снижая свою чувствительность к нейромедиаторам (2)2.

Представленные данные по токсическим и нейрональным побочным эффектам могут быть использованы для распределения антидепрессантов по семи категориям переносимости, где последняя, седьмая, является худшей, а первая – лучшей (табл. 5).

Таблица 5. Категории переносимости антидепрессантов с учетом токсических и нейрональных побочных эффектов.

Так, антидепрессанты из самой низкой VII категории (кломипрамин, имипрамин, мапротилин, агомелатин) обладают токсическими побочными эффектами, которые непосредственно угрожают жизни пациентов. Более того, при их назначении требуется дополнительное обследование больных. Проблемы с переносимостью остальных антидепрессантов обусловлены уже нейрональными побочными эффектами. Все они не носят фатального характера, и для их выявления обычно не требуется дополнительного обследования.

Нейрональные побочные эффекты делятся на «внелечебные» и «паралечебные». Первые, как о том уже указывалось выше, связаны с «дополнительным» нарушением функций гистаминовых и ацетилхолиновых нейронов, которые не снижают своей активности при психических расстройствах, являющихся показаниями для назначения антидепрессантов. Соответственно, «внелечебные» побочные эффекты, расширяющие круг пораженных нейрональных систем, определяют принадлежность препаратов к более низким категориям переносимости (VI, V и IV). В частности, амитриптилин способствует стойкому снижению активности гистаминовых и ацетилхолиновых нейронов и поэтому отнесен к VI категории переносимости. «Внелечебные» побочные эффекты у антидепрессантов, отнесенных к V категории, носят более ограниченный характер. Ведь пипофезин, тразодон, миансерин и миртазапин способствуют стойкому снижению активности только гистаминовых нейронов. К следующей – более высокой IV категории переносимости – отнесен вортиоксетин. Этот антидепрессант обладает способностью повышать активность гистаминовых и ацетилхолиновых нейронов. Однако связанные с этим побочные эффекты зачастую обратимы.

К наиболее высоким I – III категориям переносимости отнесены антидепрессанты, которые воздействуют только на серотониновые, норадреналиновые и дофаминовые нейроны, которые страдают при психических расстройствах, являющихся показаниями для назначения препаратов. Для этих препаратов характерны «паралечебные» побочные эффекты, которые не увеличивают число пораженных нейрональных систем (табл. 5). Они возникают вследствие активизации части серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых нейронов, которые все еще сохраняют нормальный «тонус» (2). При этом выраженность «паралечебных» побочных эффектов зависит, в первую очередь, от способности антидепрессанта воздействовать на серотониновые и норадреналиновые нервные клетки, поскольку на дофаминовые все они действуют слабо (табл. 1).

Соответственно, к III категории переносимости отнесены антидепрессанты, которые одновременно эффективно активизируют серотониновые и норадреналиновые нейроны. Этими препаратами являются венлафаксин и дулоксетин (табл. 1 и 5). Первый их них в зависимости от дозы является ↑СН- или ↑СНд-антидепрессантом. Что же касается дулоксетина, то он обладает свойствами ↑СН-препарата. Во II категорию включены антидепрессанты, которые способствуют выраженной активизации только серотониновых или только норадреналиновых нейронов (табл. 1 и 5). К ним относятся все ↑С-антидепрессанты (сертралин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин), а также ↑сНд-антидепрессант – милнаципран. Наконец, самой высокой I категорией переносимости обладают препараты, которые не способны на сильную активизацию серотониновых, норадреналиновых нейронов (табл. 1 и 5). Это два ↑снд-антидепрессанта – пирлиндол и моклобемид.

В заключении следует указать, что представленная классификация антидепрессантов по переносимости не претендует на всеобъемлющий характер. Однако она дает ясные критерии для оценки основных побочных эффектов, которые позволяют сопоставлять различные препараты между собой. Представляется, что это особенно значимо в ситуации, когда отсутствуют какие-либо четкие рекомендации по учету побочных эффектов при назначении антидепрессантов. Например, в настоящее время в различных публикациях и инструкциях используется обобщенная формула. Антидепрессант предлагается использовать «только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы к возможному риску у пациентов» (11). Но результаты такой «тщательной оценки», как правило, оказываются в пользу назначения препарата.

В частности, об агомелатине пишут, что если соблюдены все требования инструкции по назначению антидепрессанта, то риск развития лекарственного гепатита становится минимальным (19). При этом уникальный механизм действия, приписываемый агомелатину, позволяет заявить, что пользы от назначения антидепрессанта значительно больше, нежели определенных неудобств, которые связаны с его гепатотоксичностью (19). Между тем, вся уникальность механизма действия агомелатина сводится к возможности влияния на нейроны супрахиазмального ядра, нейромедиатором которых является мелатонин. А данный эффект вовсе не требуется для лечения депрессий, поскольку компенсировать дефицит мелатониновой активности может любой антидепрессант, активизирующий серотониновые и норадреналиновые нейроны (20).

Представленные рекомендации по «тщательной оценке» вовсе не являются единственным примером легковесных суждений относительно переносимости антидепрессантов. Некоторые авторы считают, что побочные эффекты слабо связаны с механизмом действия препаратов. Утверждается, что побочные эффекты носят неспецифический, вероятностный характер и потому почти непредсказуемы (18). Другие авторы хотя бы ищут причины формирования побочных эффектов для того, чтобы учесть их при назначении антидепрессантов. К сожалению, эти причины они находят не в механизмах действия препаратов, а в особенностях депрессий, общественном мнении или психологии больного.

Так, сообщается, что даже при применении любых «наиболее легко переносимых препаратов у 80% больных с легкими и умеренно выраженными депрессиями» (21), отмечаются разнородные неблагоприятные явления. Чаще всего они встречаются при дистимии, первых депрессивных состояниях, с тревогой и соматическими симптомами (21, 22), у лиц старше 45 лет, с высоким дефицитом массы тела (22), отрицательными реакции на плацебо в анамнезе (23). Сообщается, что плохая переносимость антидепрессантов связана с высокими требованиями пациентов к качеству жизни (24), их беспокойством по поводу социальной дезадаптации (25). Свой вклад в проблему вносит также изначально негативное отношение к психиатрии со стороны общественного мнения, малая информированность больного о собственной болезни и рекомендуемой врачом терапии, неудовлетворительным опытом предыдущего лечения и т.д. (22, 26).

Умозрительность таких построений очевидна. Для их опровержения достаточно сказать, что побочные эффекты лекарств, согласно определению ВОЗ, вызываются их фармакологическими свойствами (37). Трудно представить, чтобы торможение гистаминовых и ацетилхолиновых нейронов возникало из-за высоких требований пациента к качеству жизни, чрезмерная активизация серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых нейронов из-за негативного отношения к психиатрии со стороны общественного мнения, а лекарственный гепатит из-за беспокойства по поводу социальной дезадаптации.

Таким образом, представленная классификация антидепрессантов по категориям переносимости позволяет вернуть изучение побочных эффектов в русло биологической психиатрии. К тому же, данную классификацию легко использовать в практической медицине. В частности, чем ниже категория переносимости антидепрессанта, тем больше потребность в специальном обосновании для его назначения (эффективность, положительный опыт лечения в прошлом, желание больного и т.д.). В свою очередь, появление такого развернутого обоснования в истории болезни позволит избежать многих проблем (психологических, социальных и иных), возникающих в процессе лечения между врачом его пациентом.

С помощью представленной классификации легко решить вопрос о выборе наиболее эффективного и переносимого антидепрессанта. Для этого требуется лишь сопоставить категории переносимости у наиболее эффективных препаратов: амитриптилина (ТцА), имипрамина (ТцА) и венлафаксина (СИОЗСН) (5). Первый из них (амитриптилин) относится к VI категории переносимости (табл. 5). Побочные эффекты второго антидепрессанта (имипрамин) еще серьезнее. Этот препарат относится к VII категории переносимости. Что же касается венлафаксина, то побочные эффекты у этого антидепрессанта гораздо слабее, и этот препарат относится к III категории переносимости. Таким образом, венлафаксин при его использовании в высоких дозах является самым эффективным и переносимым препаратом при лечении депрессий.

Венлафаксин хорошо известен в нашей стране под торговым наименованием Велаксин (Эгис). Этот препарат изучен в ведущих научных организациях, осуществляющих передовые исследования в области психиатрии. Среди них Федеральные государственные бюджетные учреждения «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии имени им В.П. Сербского» и «Московский НИИ психиатрии» Минздрава Росиии, Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт им. В.М. Бехтерева (28,29). Хорошо известны и капсулы пролонгированного действия (Велаксин ретард) (30), при применении которых отмечается значительное снижение частоты такого побочного эффекта препарата, как тошнота (31). Кроме того, изучение Велаксина с успехом проводилось не только в психиатрии, но и неврологии (32).

Видео М.Ю Дробижева на ту же тему можно посмотреть по ссылке: https://www.youtube.com/watch?v=SwtO_bC_838&t=11s

Список литературы

1. Терапия антидепрессантами и другие методы лечения депрессивных расстройств. Доклад Рабочей группы CINP на основе обзора доказательных данных. Под ред. В.Н. Краснова. М., 2008. – 215 С.
2. Stahl S.M. Stahl’s essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical application. — 3 nd ed. Cambridge University Press, 2008. — 1117P.
3. Дробижев М. Ю., Федотова А. В., Кикта С. В., Антохин E. Ю. Между депрессией и фибромиалгией: судьба антидепрессанта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(4): 114-120. DOI:10.17116/jnevro201611641114-120.,
4. Шагиахметов Ф.Ш., Анохин П.К., Шамакина И.Ю. Вортиоксетин: механизмы мультимодальности и клиническая эффективность. Социальная и клиническая психиатрия 2016;26(4): 84-96
5. Бауэр М., Пфенниг А., Северус Э., Вайбрау П.С., Ж. Ангст, Мюллер Х.-Ю. Клинические рекомендации Всемирной федерации обществ биологической психиатрии по биологической терапии униполярных депрессивных расстройств. Часть 1: Острое и продолженное лечение униполярных депрессивных расстройств по состоянию на 2013 год. Современная терапия психических расстройств 2015;4:33-39.).
6. Anderson IM. SSRIS versus tricyclic antidepressants in depressed inpatients: a meta-analysis of efficacy and tolerability. Depress. Anxiety. 1998;7 (Suppl 1):11-17.
7. Anderson IM, Nutt DJ, Deakin JF. Evidence based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: a revision of the 1993 British Association for Psychopharmacology guidelines. J Psychopharmacol. 2000;14:3-20.
8. Peretti S, Judge R, Hindmarch I. Safety and tolerability considerations: tricyclic antidepressants vs. selective serotonin reuptake inhibitors. Acta Psychiatr. Scand. 2000; Suppl. 403: 17-25.
9. Wilson K, Mottram P, Sivanranthan A, Nightingale A. Antidepressant versus placebo for depressed elderly. 2001. Cochrane. Database. Syst. Rev. CD000561.) и хуже у ТцА
10. LiverTox. https://livertox.nlm.nih.gov
11. Вальдоксан — инструкция по медицинскому применению препарата. https://medi.ru/instrukciya/valdoksan_5084/
12. Людиомил — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/lyudiomil_9448/
13. Анафранил таблетки — инструкция (информация для специалистов) по применению препарата. https://medi.ru/instrukciya/anafranil-tabletki_8616/
14. Мелипрамин таблетки — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/melipramin-tabletki_4780/
15. Дробижев М.Ю., Овчинников А.А., Кикта С.В. Зачем антидепрессантам побочные эффекты? Фарматека. 2015. № 20 (313). С. 72-77.
16. Бринтелликс (Brintellix). https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_87791.htm
17. Subeesh V, Singh H, Maheswari E, Beulah E. Novel adverse events of vortioxetine: A disproportionality analysis in USFDA adverse event reporting system database. Asian J Psychiatr. 2017 Dec;30:152-156. doi: 10.1016/j.ajp.2017.09.005.
18. Бородин В.И. Переносимость лечения у больных с депрессивными расстройствами (комплексный анализ). Автореф. на соиск. … докт. мед. наук. Москва. 2009.
19. Freiesleben SD, Furczyk K.J A systematic review of agomelatine-induced liver injury. Mol Psychiatry. 2015 Apr 21;3(1):4. doi: 10.1186/s40303-015-0011-7. eCollection 2015.
20. Дробижев М.Ю. Время мета-анализов и эффективность антидепрессантов при депрессиях. Социальная и клиническая психиатрия. 2017;4:81-88.
21. Алдушин А.А. Прогноз переносимости и отказов от антидепрессивной терапии на основе анализа ноцебо-эффектов. Российский психиатрический журнал. 2009; 3:55-61.
22. Аведисова А.С., Бородин В.И., Алдушин А.А. Сравнение эффективности и переносимости антидепрессантов разных групп при легкой и умеренно выраженной депрессии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2006;11:15-19.
23. Лапин И.П. Личность и лекарство. Введение в психологию фармакотерапии. -СПб.: Деан, 2001.-416С.
24. Roberis H. Neurotic patients who terminate their own treatment. Br. J. Psychiatry. 1985; 146 (4):443-445.
25. Мосолов С.Н., ред. Справочное руководство по психофармакологии. Психофармакологические и противоэпилептические препараты, разрешенные к применению в России: 2-е изд. БИНОМ, Москва, 2004. — 304С.
26. Аведисова А.С., Бородин В.И. Нонкомплаенс или отказ от психофармакотерапии? Российский психиатрический журнал. 2006; 1:61-65.
27. https://vmede.org/sait/?id=Farmakologija_klin_farm_y4ebnik_kykes_2009&menu=Farmakologija_klin_farm_y4ebnik_kykes_2009&page=7
28. Краснов В.Н., Крюков В.В.. Велаксин® (венлафаксин) в современной терапии депрессий: результаты первого российского многоцентрового исследования эффективности и безопасности. Психиатрия и психофармакотерапия. 2007;9 (4),https://www.consilium-medicum.com/magazines/special/psychiatry/article/15426
29. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Городничев А.В., Тимофеев И.В., Ладыженский М.Я., Сердитов О.В. Клиническая эффективность и переносимость препарата венлафаксин (Велаксин) при лечении умеренной и тяжёлой депрессии. Современная терапия психических расстройств. 2007;3:58-63.
30. Аведисова А.С., Захарова К.В., Канаева Л.С., Вазагаева Т.И., Алдушин А.А.. Сравнительное исследование эффективности и переносимости Велаксина и Велаксина пролонгированного действия. Психиатрия и психофармакотерапия. 2009;11 (1):36-40.
31. Аведисова А.С. Венлафаксин (велаксин): результаты международных исследований антидепрессанта III поколения. Психиатр. и психофармакотер. 2006; 11 (2): 2-7.
32. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб., 1995.-565С.).

М.Ю. Дробижев, доктор медицинских наук, Руководитель образовательного отдела Учебного центра Ассоциации медицинских и фармацевтических вузов России. Контактная информация –

Е.Ю. Антохин, кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Р.И. Палаева – ассистент кафедры клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России.

С. В. Кикта, кандидат медицинских наук, зав. отделением ФГБУ «Поликлиника №3» Управления делами Президента РФ, Москва

1 Вероятно, существуют и побочные эффекты, обусловленные излишней активизацией мелатониновых нервных клеток. Однако они пока не описаны даже в инструкции агомелатина – мелатонинэргического препарата, который оказывает на них прямое воздействие (11).

2 Теоретически, «паралечебные» побочные эффекты могут наблюдаться даже на фоне «внелечебных». Ведь любые антидепрессанты в разной степени активизируют серотониновые, норадреналиновые или дофаминовые нейроны. Однако у препаратов доминируют «внелечебные» побочные эффекты, хотя бы потому, что чаще всего носят стойкий характер. В то же время «паралечебные» побочные эффекты всегда обратимы. К тому же далеко не все антидепрессанты, обладающие, «внелечебными» побочными эффектами способны на серьезную активизацию серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых нейронов.

Побочные эффекты модафинила

Как и большинство фармацевтических средств, модафинил в некоторых случаях может вызывать побочные эффекты. Как правило, они незначительны и не являются опасными для здоровья. Чаще всего побочные действия проявляются в виде бессонницы, дискомфорта в пищеварительной системе, головными болями, сухостью во рту, снижением аппетита. Такие симптомы чаще всего появляются на фоне приема высоких доз препарата.

Дозировка в 50 мг крайне редко становится причиной побочных реакций, в то время как люди, принимающие по 400 мг модафинила, довольно часто жалуются на головные боли и бессонницу.

Предотвратить появление побочных эффектов можно, если снизить дозировку лекарства, а также не сочетать его с другими стимуляторами, такими как кофе или чай. Хороший способ защитить себя от побочных эффектов модафинила или снизить интенсивной их проявления – ежедневно выпивать большое количество воды (2-3 л).

Эффекты Гидрафинила:

— Бодрствование. Вещество недавно начало применяться в медицине для подавления сонливости в дневное время.

— Стимуляция. Вторичный эффект – повышение стимулирующих нейромедиаторов.

— Настроение. Вторичный эффект, повышение серотонина способно хорошо улучшить самочувствие при сниженном настроении, но не при нормальном.

— Обучаемость. Гидрафинил улучшает обмен ацетилхолина сразу 2-мя способами! Это помогает подвести мозг к лучшему состоянию под интеллектуальные задачи.

В целом, люди сообщают о мощном, ровном эффекте. Возрастает скорость выполнения задач, вместе с качеством. Становится легче выполнять рутинную деятельность. Есть и более экспрессивные отзывы, их можете погуглить с переводчиком самостоятельно!

Рекомендуемые дозировки для начинающих

Начинать принимать любое лекарство или биологически активные добавки (БАД) следует с минимальной дозировки, постепенно ее увеличивая. Такой метод позволяет проверить, как организм реагирует на компоненты препарата, нет ли аллергии на них, а также определить, как быстро происходит метаболизм и выведение действующего вещества.

Практически все медпрепараты, попадая в человеческий организм, метаболизируются в печени. Для этого печень использует набор определенных ферментов, которые расщепляют химические вещества. Каждый из них программируется специфическими генами, которые называют изоэнзимами CYP450.

Поскольку все гены CYP450 являются уникальными, поэтому некоторые люди обладают большей способностью расщеплять одни химические вещества, но в то же время хуже расщепляют другие. Собственно, данный феномен объясняет, почему одни должны в течение дня постоянно пить кофе, чтобы поддерживать свою энергичность, а другие остаются активными только после одной чашки напитка. Дело в том, что организмы последних не могут расщеплять кофеин настолько эффективно, как первые. И причина этого – в полиморфизме CYP450.

Аналогичное происходит и с модафинилом. Поэтому прежде, чем использовать сразу максимальные дозы, необходимо проверить скорость расщепления вещества. Люди, чьи организмы с трудом расщепляют модафинил, будут довольно долго ощущать его действие, даже если была принята небольшая доза.

Кроме того, если принимать лекарство ежедневно, со временем его концентрация в крови увеличивается. А это также требует снижения дозы.

Рекомендуемый график дозировок препарата для новичков

Модафинил может быть чрезвычайно полезным препаратом, когда необходимо повысить работоспособность и производительность. Однако из-за возможных нежелательных побочных эффектов, очень важно соблюдать безопасную дозировку данного медикамента. Начинайте принимать это средство с 50 или 100 мг, постепенно повышая личную суточную норму. Помните, безопасное количество модафинила (Modalert, Modvigil) – это 100-400 мг, а армодафинила (Wakler, Artvigil) – 50-250 мг.

И не забывайте, что во время приема модафинила важно правильно питаться и пить много чистой воды. Это поможет предотвратить возможные побочные эффекты.

ВИАГРА ДЛЯ МОЗГА

Стивен Холл

Нейробиологи интенсивно изучают препараты нового поколения, предназначенные для улучшения памяти и умственной деятельности. Между тем в обществе развернулась шумная дискуссия по поводу их возможного использования здоровыми людьми.

Холодным апрельским днем мы с Тимом Талли (Tim Tully), находясь в лаборатории, попытались заглянуть в будущее человеческой памяти и мышления. Капризная весенняя стихия заметала снегом раскинувшийся за окном Лонг-Айленд. Снегопад неожиданно напомнил мне далекие зимы на Среднем Западе, где мы с приятелем провели свое детство. Могучая сила памяти и стала вдохновителем грядущей революции в нейрофармакологии.

Тим Талли — нейробиолог и основатель компании Helicon Therapeutics — один из главных разработчиков нового класса препаратов, способных улучшать частично утраченную память. Лекарства появились на свет в результате сложнейших исследований одной из самых загадочных и удивительных способностей нашего мозга, благодаря которой мы помним и снегопады 30-летней давности, и место, где 30 минут назад оставили машину.

Тем памятным апрельским днем мы с Тимом стояли у экспериментального ящика, в котором лабораторная мышь решала хитроумную задачу под названием «Обучение распознаванию предметов». Приятель объяснил мне, что накануне зверька помещали в ящик, где находились два причудливых шишковидных предмета, различавшихся обонятельными, тактильными и другими сенсорными характеристиками. «Мы позволяем мыши исследовать ее окружение в течение 15 минут, — сказал Талли, — но она запоминает его настолько хорошо, что на следующий день сразу же обнаруживает любое ничтожное изменение. А вот грызуну, которому на ознакомление с ящиком отводят всего 3,5 минуты, времени на долговременное запоминание обстановки не хватает».

Наша мышь должна была научиться распознавать предметы за 3,5 минуты. Но Талли решил продемонстрировать мне этот опыт потому, что предварительно зверьку был введен некий фармакологический препарат. Торопливо, подобно спортивному комментатору, приятель описывал ход событий, когда внимание мыши надолго приковал к себе новый предмет в ящике. «Вот, она приближается к нему. Обходит. Залезает наверх. И при этом — ноль внимания на знакомый предмет», — пояснил ученый. Мышь и вправду обнюхивала и кружилась исключительно вокруг нового объекта, полностью игнорируя старый — тот, что она уже обследовала накануне.

Для проявления столь пристального любопытства зверек должен был запомнить предметы, находившиеся в ящике днем раньше. А для этого требуется формирование долговременной памяти. И хотя в результате многолетней экспериментальной работы было установлено, что мыши, как правило, не обнаруживают каких-либо изменений в течение 3,5 минут, наша справилась с задачей без труда. И все благодаря стимулятору памяти, известному под аббревиатурой СRЕВ (препарат должен пройти тест на безопасность уже в конце текущего года).

Сегодня главные «потребители» новейших фармакологических лекарств — «мыши-эрудиты» и «крысы-интеллектуалы». На них и апробируются вещества, которые, возможно, смогут стимулировать умственную деятельность человека, улучшать память у больных нейродегенеративными заболеваниями, у жертв инсульта и людей с задержкой психического развития. Потенциальный рынок таких препаратов поистине огромен. Только в США 4 млн. человек страдает болезнью Альцгеймера, у 12 млн. отмечается расстройство, известное под названием «слабо выраженное ухудшение когнитивных функций» (нередко оно предшествует развитию болезни Альцгеймера), а у 76 млн. человек старше 50 лет наблюдается забывчивость и более серьезные формы ухудшения памяти. Препараты гинкго двулопастного ежегодно продаются в США на сумму более $1 млрд. (при том, что почти нет никаких доказательств того, что это растение улучшает память). Объем продаж этого лекарства в Германии превышает объем продаж всех ингибиторов ацетилхолинэстеразы, используемых для приостановки процесса ухудшения памяти при болезни Альцгеймера, включая донепезил (препарат Aricep), ривастигмин (Exelon) и галантамин (Reminyl).

Несмотря на непрекращающийся поток информации о грядущей революции в создании препаратов, образно названных одним журналом «виагрой для мозга», вряд ли можно в ближайшем будущем ожидать их появления на рынке. Компания Cortex Pharmaceu- ticals разработала новый класс стимуляторов памяти под названием ампакины, предположительно увеличивающих уровень нейротрансмиттера глутамата в нервной ткани. Сегодня проверяется их эффективность при лечении болезни Альцгеймера, слабо выраженном ухудшении когнитивных функций и шизофрении.

Число подобных исследований неуклонно растет. В начале 2004 г. начнут тестироваться лекарства для улучшения памяти, созданные в компаниях Helicon Therapeutics и Memory Pharmaceuticals. Нью-Йоркская фирма Axonyx вплотную занялась проверкой своего препарата фензерина — мощного ингибитора ацетилхолинэстеразы, предназначенного для лечения болезни Альцгеймера.

Известный нейробиолог из Принстонского университета Джо Цинь (Joe Z. Tsien) предложил компании Eurekal Pharmaceuticals из Сан-Франциско, сотрудничающей с учеными из Шанхая, заняться разработкой препаратов, которые сочетали бы достижения современной генетики со свойствами лекарств, применявшихся в древнекитайском траволечении.

Хотя большинство препаратов нового поколения не скоро получит официальное одобрение властей, их возможное использование уже вызвало сильный общественный резонанс. Глава Президентского совета по биоэтике, философ-моралист Леон Касс (Leon R. Kass) считает, что «в тех областях человеческой жизни, где люди до сих пор достигали успехов исключительно благодаря дисциплине и самоотдаче, достижения, полученные с помощью таблеток, генной инженерии или технических трансплантатов, отдают мошенничеством или дешевизной».

С другой стороны, потребление «стимуляторов умственной деятельности» стало неотъемлемой частью человеческого образа жизни с тех пор, как люди начали пить кофе. Если же новым «активаторам мозга» и впрямь суждено стать «мозговой виагрой» и занять прочное место в нашей повседневной жизни, то возникает закономерный вопрос: как такое может произойти и насколько широким может стать их употребление? Вспомним историю предшествующих поколений «психомоторных стимуляторов», получивших в свое время официальное одобрение властей: метилфенидата (другие названия — меридил, риталин и т.д.), донепезила и модафинила, которые были разработаны исключительно в терапевтических целях. Сегодня эти препараты принимают многие здоровые люди, надеющиеся увеличить умственную работоспособность. Они свято верят в их чудодейственные свойства, несмотря на то, что научных доказательств этого почти не найдено. Как намекают некоторые специалисты, силой своего «стимулирующего» действия эти лекарства ничем не отличаются от продуктов, составляющих наш обычный завтрак.

Непобедимый кофеин

Исследователи из военных ведомств уже долгие годы ведут поиск средств для стимуляции когнитивных функций мозга. Нэнси Уэзенстен (Nancy Jo Wesensten) из Военного научно-исследовательского института Уолтера Рида занимается разработкой фармакологических препаратов для повышения уровня бодрствования (а значит, и боевой готовности) солдат, вынужденных в течение длительного времени обходиться без сна. В июле 1998 г. она случайно остановилась у стенда биотехнологической компании Cephalon и разговорилась с ее торговым представителем. В то время фирма как раз ожидала разрешения Управления по контролю за качеством продуктами питания и лекарствами (FDA) США на клиническое использование препарата под международным названием модафинил. Под патентованным названием провилиг средство применяется для лечения нарколепсии — глубокой дневной сонливости, от которой страдают более 125 тыс. американцев. Когда стало ясно, что модафинил вполне мог бы найти применение в армии США, фирма Cephecon предоставила его для исследований в военных целях.

Описанные события происходили пять лет назад. В декабре 1998 г. FDA разрешило продажу модафинила как средства для лечения нарколепсии, и сегодня этот препарат ежегодно производится на сумму более $200 млн. А это, по мнению некоторых специалистов, гораздо больше, чем необходимо проживающим в США нарколептикам. «Психиатры тоннами назначают его пациентам для поднятия настроения», — говорит Хелен Эмселлем (Helene Emsellem), возглавляющая Центр по расстройствам сна и бодрствования в г. Чиви-Чейз, штат Мэриленд. По сути дела, модафинил превратился в средство стимуляции умственной деятельности, уменьшения потребности во сне, лечения депрессии, рассеянного склероза и повышения работоспособности.

Но вернемся к исследованиям Нэнси Уэзенстен. «Особенно нас заинтересовало, имеет ли модафинил какие-нибудь преимущества перед кофеином, который, на наш взгляд, весьма эффективно противодействует отрицательному влиянию бессонницы, — говорит она. — Кроме того, препарат доступен для широких слоев населения и почти не имеет побочных эффектов». Уэзенстен провела испытание на 50 добровольцах, остававшихся в бодрствующем состоянии в течение 54 часов. Спустя 40 часов после начала эксперимента они получали плацебо, 600 мг кофеина (доза, эквивалентная шести чашкам крепкого кофе) или одну из трех доз модафинила (100, 200 или 400 мг) и затем выполняли серию тестов, предназначенных для оценки умственной деятельности и выраженности побочных эффектов препаратов.

В наиболее высоких дозах (400 мг) модафинил эффективно снимал усталость и восстанавливал умственную деятельность. Но точно такое же действие оказывал и кофеин. Побочные эффекты модафинила (как и кофеина) были очень незначительными. «Я считаю, что нет никаких оснований для использования модафинила вместо кофеина, — говорит Уэзенстен. — По своему действию вещества почти не различаются».

Средства для повышения работоспособности военнослужащих интенсивно изучаются и специалистами ВВС США. По словам специалиста по расстройствам сна Джона Колдуэлла (John A. Caldwell), использование амфетаминов в качестве «пилюль боеготовности» для летчиков было разрешено еще во время Второй мировой войны. В 1993 г. Колдуэлл установил, что декстроамфетамин почти полностью восстанавливает работоспособность пилотов, проведших 40 часов без сна. Позднее исследователь сравнил стимулирующие эффекты модафинила и декстроамфетамина и их влияние на работоспособность военных, подвергавшихся вынужденной длительной бессоннице. Модафинил эффективно снимал усталость и восстанавливал когнитивные функции мозга, но у некоторых испытуемых вызывал тошноту. «Думаю, что в конце концов модафинил найдет применение и получит официальное одобрение на использование в качестве лекарства, — говорит ученый. — Но не думаю, что он заменит нашу испытанную «пилюлю боеготовности». Декстроамфетамин прошел множество лабораторных испытаний и вот уже полвека отлично проявляет себя в боевых ситуациях. А модафинил пока что — темная лошадка.
КАК РАБОТАЮТ «СТИМУЛЯТОРЫ ПАМЯТИ»

Ряд препаратов, предназначенных для улучшения памяти, воздействуют главным образом на два процесса, развивающихся в нейронах во время консолидации памяти: деполяризацию мембраны и активацию СRЕВ-белка. Деполяризация возникает после того, как высвобождение возбуждающего нейротрансмиттера глутамата в синапс (область контакта между двумя нервными клетками) стимулирует АМРА-рецепторы на поверхности нейрона, получающего нервный сигнал. Под влиянием деполяризации на глутамат реагирует и другой поверхностный белок — NMDA-рецептор. В результате внутри клетки активируется сложная последовательность молекулярных взаимодействий, включающая образование циклического АМФ и, как следствие, активацию СRЕВ-белка. (Прерывистыми стрелками обозначены звенья этого процесса, опущенные для упрощения схемы.) Последнее событие имеет решающее значение для консолидации памяти: активированный СRЕВ помогает «включить» гены, ответственные за синтез белков, укрепляющих определенные синапсы.

Некоторые другие препараты ускоряют процессы памяти за счет усиления реакции АМРА-рецепторов на глутамат, т.е. благодаря облегчению деполяризации. А третьи увеличивают уровень активного СRЕВ в клетках — например, за счет подавления активности фермента фосфодиэстеразы, которая разрушает циклический АМФ.

Модафинил, риталин, донепезил…

Модафинил — один из длинного ряда препаратов, имеющих многочисленных поклонников среди здоровых людей. О том, какую чудодейственную помощь в учебе оказывает студентам риталин, ходят легенды. Лекарство обычно назначается гиперактивным детям с нарушенной способностью к концентрации внимания. Однако пристрастилась к нему и учащаяся молодежь, и бизнесмены. «Все так и есть, — подтверждает Эрик Хейлигенстейн (Eric Heiligenstein), главный психиатр Медико-санитарной службы Висконсинского университета. — Хотя точно определить количество риталина, потребляемого студентами, почти невозможно, очевидно, что число его постоянных потребителей очень невелико, но гораздо выше, чем число приверженцев модафинила — ведь риталин «легко доступен, сравнительно дешев и не причиняет особого вреда здоровью».

Воздействие риталина и подобных ему препаратов на здоровых людей изучалось мало. Но по меньшей мере в одном исследовании было показано, что продолжительный прием одного из «психостимуляторов» реально улучшает умственную деятельность. В июле 2002 г. Джером Йесэвидж (Jerome A. Yesavage) из Стэнфордского университета и Питер Уайтхаус (Peter J. Whitehouse) из Западного резервного университета Кейса в своей статье рассказали о влиянии донепезила на профессиональные навыки летчиков. Донепезил (патентованное название — арисепт, Aricept) — один из многочисленных препаратов, получивших одобрение FDA в качестве средства для приостановки прогрессирующей потери памяти при болезни Альцгеймера. Две группы летчиков обучались выполнять ряд заданий в пилотажном имитаторе. Затем в течение 30 дней испытуемые из одной группы получали плацебо, а из другой — донепезил в дозе 5 мг в день (меньше, чем обычная терапевтическая доза лекарства). После чего летчики из обеих групп вновь подвергались хитроумным испытаниям в кабине тренажера.

Пилоты должны были выполнять сложнейшие «воздушные» маневры и одновременно реагировать на периодически возникающие чрезвычайные ситуации (например, резкое изменение показаний приборов, указывающее на падение давления масла). Спустя месяц летчики, получавшие донепезил, справлялись с тестовыми заданиями значительно лучше, чем испытуемые контрольной группы (особенно в тех случаях, когда задание было связано с «посадкой самолета» или неожиданными сбоями в работе систем управления). По мнению Йесэвиджа, если окажется, что полноценные в интеллектуальном отношении люди смогут улучшать свои умственные способности с помощью химических препаратов, то могут возникнуть серьезные правовые, административные и этические вопросы. И если это пророчество сбудется в отношении донепезила, модафинила и прочих лекарств, еще больше оно коснется «умных пилюль» нового поколения — ведь создаются они не благодаря случайным научным открытиям, а в результате мощной и целенаправленной атаки учеными человеческой памяти.

Препараты, способные улучшать когнитивную деятельность мозга, применяются в основном для лечения деменции и других заболеваний. Некоторые из имеющихся в продаже лекарств проходят проверку или уже используются для улучшения работоспособности здоровых людей (например, для борьбы с сонливостью у специалистов, работающих в ночную смену, или для повышения оперативности действий летчиков в условиях стресса).

Умопомрачительная память

Когда Аксель Антербек (Axel Unterbeck), президент и научный руководитель фармацевтической компании Memory Pharmaceuticals, показывал мне свои раскинувшиеся на севере штата Нью-Джерси обширные владения, едва ли не каждый отрезок нашей продолжительной экскурсии он завершал словами: «На высшем уровне!» И в электрофизиологической лаборатории, где исследователи изучают влияние потенциальных «стимуляторов памяти» на отдельные нейроны и срезы головного мозга животных, и в виварии, где препараты испытываются на взрослых грызунах, и в залах фармакокинетики, где непрестанно щелкающие и гудящие автоматы без устали анализируют пробы крови животных и людей, везде — «На высшем уровне!».

В начале 2003 г. компания Memory Pharmaceuticals приступила к проверке на безопасность препарата, предназначенного для улучшения памяти и умственной деятельности, — соединения под названием МЕМ 1003. Это вещество, регулирующее транспорт ионов кальция в нейроны, призвано восстанавливать кальциевое равновесие в клетках головного мозга при болезни Альцгеймера, слабо выраженном ухудшении умственной деятельности или «сосудистой деменции». «В плане фармакокинетики и токсикологии испытания проходят исключительно успешно, — говорит Антербек. — Для людей вещество совершенно безопасно». Однако более пристальное внимание специалистов привлекает к себе другой препарат компании — соединение МЕМ 1414. Оно способно активизировать молекулярный путь, который играет ключевую роль в процессе консолидации памяти — превращении кратковременных ощущений и навыков в следы долговременной памяти. Важнейшее участие в этом процессе принимает белок, получивший название СRЕВ (см. стр. 34).

В середине 1990-х гг. Т. Талли и Джерри Йин (Jerry Yin) генетически сконструировали особую линию плодовых мушек дрозофил с поистине феноменальной фотографической памятью: насекомые способны обучаться выполнять определенные задания и запоминать выработанные навыки в течение одного экспериментального сеанса, тогда как их «нормальным» сородичам требуется для этого 10 сеансов обучения. Ученые добились такого поразительного улучшения памяти за счет активации одного-единственного гена под названием СRЕВ. Как показали исследования, когда животные учатся выполнять какое-нибудь задание и запоминают образующийся навык, синапсы, ответственные за формирование следа памяти, перестраиваются и усиливаются в результате процесса, требующего активации генов. Оказалось, что формирование следа памяти сопровождается образованием в клетке молекулы-посредника — циклического АМФ (цАМФ). Эта молекула в свою очередь «запускает» образование белка, который связывается с ДНК нервной клетки. В результате активизируется целая совокупность генов, ответственных за синтез белков, которые «достраивают» синапсы и тем самым повышают их эффективность. Этот процесс и лежит в основе консолидации следа памяти. «Запускающий» его белок получил сложное название cAMP response element binding protein (СRЕВ) — белок, связывающийся с цАМФ-зависимым элементом. Чем выше уровень СRЕВ в нейроне, тем быстрее происходит консолидация памяти. Так, по крайней мере, обстоит дело у моллюсков, плодовых мушек и мышей. А что у человека?

Обычно циклический АМФ в клетке разрушается ферментом фосфодиэстеразой (ФДЭ). Теоретически подавление активности ФДЭ приводит к увеличению времени доступности СRЕВ, а значит, и эффективности и скорости процесса формирования памяти. Но ингибиторы ФДЭ пользуются у специалистов весьма сомнительной репутацией. С помощью одного из них в Японии пытались лечить депрессию, но лекарство вызывало у людей побочное действие — тошноту. Тем не менее в предварительных испытаниях ингибиторы ФДЭ прекрасно зарекомендовали себя в качестве средств, эффективно улучшающих память. Поэтому неудивительно, что фармацевтические компании занялись разработкой препаратов, основанных на ФДЭ (класс соединений, известных под названием РDЕ-4).

Ученые возлагают большие надежды на препарат МЕМ 1414. Интересно, что у приматов и грызунов в старости отмечается точно такое же ухудшение памяти, как и у пожилых людей. В преклонном возрасте 50% животных утрачивает способность к образованию новых следов памяти, а МЕМ 1414 восстанавливает ее почти до нормального уровня.

Мнение, что СRЕВ — наилучшая основа для создания «стимуляторов памяти», разделяют далеко не все ученые. Выбор этого гена не очень оправдан с биологической точки зрения, особенно если речь идет о млекопитающих. Ведь СRЕВ экспрессируется в организме повсюду. Некоторые исследователи даже полагают, что новые препараты окажутся не более эффективными, чем кофеин. К тому же СRЕВ — далеко не единственный способ манипулирования памятью. Так, уже упоминавшийся нами известный нейробиолог Джо Цинь изучает рецептор нейротрансмиттера NМDА, присутствующий только в переднем мозге, а внимание компании Cortex Pharmaceuticals сфокусировано на другой системе нейротрансмиттеров. «Откровенно говоря, наши знания ничтожно малы, — признается Джо Цинь. — Мы не знаем ни принципов работы памяти, ни набора выполняемых ею операций. Нам многое известно о генах, но четкого представления об их функциях нет, это, по-моему, и стало основной проблемой всех терапевтических исследований».

«Ученых заботит только одно: добиться, чтобы эти препараты работали, — признается Тим Талли, уже долгое время проявляющий повышенный интерес к вопросам социальных последствий научных разработок. — Будут ли их использовать не по назначению, если подтвердится их клиническая эффективность? Думаю, да. Ведь эти лекарства способны улучшать и двигательные навыки, необходимые, к примеру, для игры на фортепиано или овладения иностранным языком». В конце концов не по назначению стала использоваться и виагра, но от нее не отказались, так же как не перестали принимать риталин и амфетамины. Однако самолечение опасно, т.к. может вызвать неожиданные побочные эффекты. У человека, например, могут возникнуть неизвестные психические расстройства.

От эпохального события, когда лекарства нового поколения дойдут до людей, нас отделяют пять-десять лет. И прежде чем «умные таблетки» попадут в аптеки, нам предстоит еще узнать о них массу интересных вещей. Но судя по небольшому инциденту, произошедшему в Принстонском университете, где я навещал Джо Циня, все может сложиться иначе. Когда ученый показывал мне виварий, где содержатся генетически сконструированные им знаменитые «мыши-интеллектуалы», мимо нас прошел лаборант. В руке он нес самую примитивную мышеловку, в которой сидели два несчастных зверька. Цинь проводил взглядом грызунов «с повышенным уровнем когнитивных способностей», покачал головой и со вздохом произнес: «Не такие уж они и умные…»

ОБ АВТОРЕ: Писатель Стивен Холл

(Stephen S. Hall) живет и работает в Нью-Йорке. Его перу принадлежат четыре книги о современной истории науки. Последняя из них, «Торговцы бессмертием» (Merchants of Immortality, Houghton Mifflin, 2003), посвящена стволовым клеткам и исследованиям по клонированию.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА:

• Memory: From Mind to Molecules. Larry R. Squire and Eric Kandel. Scientific American Library, No. 69. W. H. Freeman and Company, 1999.
• Remembering and Forgetting: Sessions 3 and 4 of the President’s Council of Bioethics, October 17, 2002. Available online at
• Targeting the CREB Pathway for Memory Enhancers. Tim Tully, Rusiko Bourtchouladze, Rod Scott and John Tallman in Nature Reviews: Drug Discovery, Vol. 2, No. 4, pages 267-277; April 2003.
• Eric Kandel’s Nobel address is available online at

Дата размещения материала на сайте: 17 мая 2007 года