Фармакологические свойства препарата Ницерголин
Ницерголин по химической структуре является аналогом алкалоидов спорыньи, содержащим, помимо эрголинового ядра, бромзамещенный остаток никотиновой кислоты. По аналогии с дигидрированными производными алкалоидов спорыньи, ницерголин оказывает α-адреноблокирующее действие. Кроме того, проявляет спазмолитическую активность, особенно в отношении мозговых и периферических сосудов. Препарат увеличивает кровоток, особенно у больных с функциональной артериопатией, улучшает состояние пациентов с нарушением функций мозга вследствие сосудистой недостаточности, эффективен при нарушениях центрального и периферического кровообращения, благоприятно влияет на состояние больных в восстановительный период после ишемии головного мозга. Ницерголин улучшает гемодинамику и обмен веществ как в головном мозге, так и в периферических тканях. Применение ницерголина у больных с нейрохирургической патологией оказывает положительный эффект на функциональный тонус систем висцерально-вегетативной регуляции мозгового кровотока и биоэлектрической активности мозга, влияя преимущественно на лимбические структуры мозга и гипоталамус. Препарат обладает антиагрегантным эффектом и оказывает положительное гемореологическое действие; улучшает нейропсихический статус у лиц со старческим слабоумием. После приема внутрь ницерголин быстро и почти полностью всасывается. Скорость и объем абсорбции ницерголина не зависит от приема пищи. Более 90% ницерголина связывается с белками плазмы крови, проявляя при этом более выраженное сродство к кислому α-гликопротеину, чем к альбумину. Ницерголин метаболизируется в печени с образованием двух основных метаболитов. Экскретируется в основном с мочой; незначительное количество ницерголина и/или его метаболитов выводится с желчью.
Ницерголин (сермион) является гидратированным полусинтетическим производным эрголина (содержит эрголиновое ядро и бромзамещенный остаток никотиновой кислоты). Фармакотерапевтическая эффективность этого препарата определяется двумя основными свойствами: -адреноблокирующим действием, приводящим к улучшению кровотока, и прямым воздействием на церебральные нейротрансмиттерные системы — норадренергическую, дофаминергическую и ацетилхолинергическую. Ницерголин применяют для лечения цереброваскулярной недостаточности, когнитивных нарушений у пожилых, включая различные формы деменции, а также ряда других нарушений, преимущественно сосудистого характера [1-4, 9, 16, 18]. Препарат был разработан в конце 60-х годов XX века, а в клинической практике он начал использовться с 70-х годов, вначале в Италии, а затем и в других странах [16, 18]. В настоящее время ницерголин зарегистрирован более чем в 50 странах мира (в Европе, Азии, Латинской Америке) [18].
В клиническом аспекте ницерголин первоначально рассматривался как сосудистый препарат, действующий антагонистически на α1-адренергические рецепторы, и его терапевтическую эффективность связывали с расширением сосудов, снижением сосудистого сопротивления и увеличением артериального кровотока [1, 8, 16, 18]. Поэтому он применялся в основном для лечения деменции, обусловленной сосудисто-мозговой недостаточностью. Однако дальнейшие исследования показали, что ницерголин обладает гораздо более широким спектром действия — на молекулярном и клеточном уровнях, действуя не только на сосуды, но и форменные элементы крови (тромбоциты) и нейроны [18]. В настоящее время препарат используется при деменциях различного генеза (болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция), цереброваскулярных нарушениях (включая инсульт, транзиторные ишемические атаки, постинсультные нарушения, мигрень), периферических сосудистых расстройствах (облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей), нарушениях равновесия вестибулярного генеза, при глаукоме, болезни Паркинсона, а также при доброкачественной гиперплазии предстательной железы [18].
При пероральном приеме препарат имеет линейную фармакокинетику, которая практически не зависит от возраста; он быстро и практически полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте [1, 18]. Прием пищи существенного влияния на всасывание ницерголина не оказывает. В отличие от другого производного спорыньи — гидергина, ницерголин, выделяется преимущественно с мочой (80%) в виде метаболитов, и лишь около 20% — с калом [1, 18]. На здоровых добровольцах было показано, что после приема таблетированного препарата его максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 3 ч, а период полужизни составляет около 15 ч [18]. Ницерголин обычно назначается в дозе 30 мг 2 раза в день, продолжительность курса терапии составляет от 2 до 12 мес и более [16, 18]. В азиатских странах ницерголин обычно применяется в меньших дозах (впрочем, как и другие препараты аналогичного действия) [18].
Механизм действия
Данные многочисленных экспериментальных исследований свидетельствуют о широком спектре действия ницерголина, что объясняет его эффективность при различных по этиологии и патогенезу заболеваниях. Он улучшает когнитивные функции вне зависимости от этиологии болезни [6].
На фоне назначения ницерголина отмечается повышение регионального мозгового кровотока, улучшение процессов утилизации глюкозы, активация синтеза белков [1, 2, 4, 16, 18]. Содержащийся в составе молекулы ницерголина остаток никотиновой кислоты оказывает прямое миотропное спазмолитическое действие на мышечную оболочку сосудов, особенно сосудов головного мозга и конечностей. В эксперименте было показано, что ницерголин снижает сопротивление сосудов каротидной и вертебрально-базилярной систем и улучшает церебральный кровоток и метаболизм [18]. Отмечено положительное влияние курсового приема ницерголина на показатели липидного обмена [3].
Возникающее в результате действия ницерголина улучшение метаболических процессов в паренхиме головного мозга было подтверждено данными спектроскопии [18]. При этом в литературе подчеркивается, что этот препарат положительно влияет на базовые, фундаментальные молекулярные процессы, лежащие в основе возникновения и прогрессирования деменции [16, 18].
Одним из механизмов действия ницерголина является дезагрегирующий эффект, обусловленный снижением агрегации тромбоцитов и увеличением пластичности эритроцитов, что в сочетании с влиянием на церебральные сосуды приводит к улучшению регионарного мозгового кровотока в ишемизированной ткани [1, 18]. С учетом положительного влияния на агрегацию тромбоцитов и эритроцитов ницерголин рассматривают в качестве лекарственного средства, снижающего риск развития тромбоэмболических церебральных осложнений [18].
Изучение состояния микроциркуляции бульбарной конъюнктивы показало, что под влиянием курсового лечения ницерголином отмечается ускорение кровотока и уменьшение выраженности сладж-синдрома [3]. Этот эффект чаще регистрировался в артериолах и капиллярах и менее четко — в венулах. У ⅓ обследованных наблюдалось расширение сопряженных артериол, достигавшее 10% от исходного диаметра, а у 15-30% больных (в зависимости от возраста) отмечалось увеличение количества функционирующих капилляров на единицу площади бульбарной конъюнктивы [3]. У 1/3 пациентов пожилого возраста по данным этого исследования наблюдалось исчезновение или уменьшение периваскулярного отека.
В последнее время показано его влияние на процессы нейропластичности [8, 16, 18] и механизмы нейропротекции [2, 7]. При этом важно заметить, что нейропротективные свойства ницерголина не связаны с его непосредственным действием на норадренергические α1-рецепторы и на серотонинергические 5-HT1А-рецепторы, а носят глобальный характер. В немалой степени это связано со способностью ницерголина, действуя через эндогенные нейротрофические факторы, обеспечивать трофические функции холинергических нейронов [16], что приводит к их выживанию в патологических условиях, в том числе и при старении [10]. Экспериментальные данные свидетельствуют об увеличении концентрации фактора роста нервов в лобных отделах головного мозга у старых животных (крыс), которые получали ницерголин [18]. Эти механизмы объясняют способность сермиона (ницерголина) замедлять прогрессирование когнитивных расстройств при сосудистой патологии головного мозга и при болезни Альцгеймера [6]. Полученные в настоящее время данные свидетельствуют о способности ницерголина «защищать» нейроны от токсического воздействия бета-амилоида, замедляя таким образом прогрессирование болезни Альцгеймера [7].
В экспериментальных исследованиях был показан нейропротективный эффект ницерголина при гипоксии, даже в условиях гиперкапнии, когда церебральные сосуды находятся в состоянии дилатации, что свидетельствует о его непосредственном влиянии на паренхиму головного мозга [8]. Было установлено, что введение ницерголина в желудочки головного мозга влияет как на артериальное давление, так и на частоту сердечных сокращений у собак в условиях анестезии, а также ингибирует T- и L-типы нейрональных кальциевых каналов [8]. Нейропротективные свойства этого препарата проявляются в защите нейронов от гибели в условиях оксидантного стресса [16, 18]. При назначении ницерголина снижаются процессы перекисного окисления липидов и уменьшается избыточное образование свободных радикалов. Имеются данные [16], что антиоксидантный эффект ницерголина сопоставим с эффектом классического антиоксиданта токоферола (витамина Е). Ницерголин действует также на процесс апоптоза [2, 16].
Ницерголин повышает синтез ацетилхолина, активируя холинацетилтрансферазу, повышает высвобождение ацетилхолина из пресинаптических терминалей, уменьшает распад ацетилхолина путем ингибирования ацетилхолинэстеразы, а также действует на постсинаптические М-холинорецепторы в центральной нервной системе [18]. Он увеличивает уровень ацетилхолина в коре и стриатуме старых животных (крыс), при этом изменения уровня у молодых животных не отмечается [15, 18]. Кроме того, ницерголин восстанавливает связанное с возрастом снижение уровня ацетилхолина в области гиппокампа [15, 16, 18]. Ингибирование ацетилхолинэстеразы при использовании ницерголина вполне сопоставимо с аналогичным эффектом физостигмина, хотя и уступает эффекту такрина [16]. Снижение активности ацетилхолинэстеразы в головном мозге после внутривенного и интраперитонеального введения ницерголина было подтверждено в эксперименте [18]. Выявленные изменения ацетилхолинергической системы у экспериментальных животных сопровождались лучшим выполнением тестов на мнестические функции [18]. Дополнительный положительный эффект ницерголина обусловлен его влиянием на другие нейротрансмиттерные системы (адренергические, серотонинергические) [15, 16].
У животных, получавших ницерголин, отмечается улучшение выполнения заданий, связанных с мнестической деятельностью [15]. При этом степень улучшения возрастает при увеличении продолжительности курса терапии [15].
Ноотропная и антиамнестическая активность ницерголина была подтверждена на моделях экспериментальной церебральной ишемии и при использовании токсических агентов, избирательно нарушающих мнестические функции [18].
Клинические исследования
Ницерголин с успехом используется для лечения деменций различного генеза [1, 9, 11, 16, 18]. Положительный эффект препарата в виде уменьшения выраженности когнитивных и поведенческих расстройств отмечается по некоторым данным почти у 89% больных (при назначении плацебо улучшение, обычно преходящее по характеру, отмечается в 26-50% случаев) [18].
В первых исследованиях, посвященных изучению эффективности ницерголина при деменциях, для оценки использовались клиническая гериатрическая шкала Сандоз (SCAG) и шкала общего клинического впечатления (CGI), в последующих работах применялись краткая шкала оценки психического статуса (MMSE) и шкала для оценки болезни Альцгеймера (ADAS) [18].
Различия в клиническом эффекте между группой пациентов, получавших ницерголин, и получавших плацебо, составляет от 5 до 30% — в зависимости от длительности курса терапии и характеристик включенных в исследование больных [9].
Данные клинических исследований [13, 14, 18] свидетельствуют, что при лечении ницерголином происходит улучшение в состоянии пациентов как с болезнью Альцгеймера, так и с сосудистой (мультиинфарктной) деменцией на фоне терапии ницерголином. Кроме того, препарат эффективен и при деменции смешанного (альцгеймеровского и сосудистого) типа [11, 18]. Помимо непосредственного положительного эффекта на когнитивные функции отмечено довольно быстрое уменьшение выраженности апатии [11].
Так, значительное улучшение отмечено у более молодых больных и у пациентов с менее выраженными когнитивными нарушениями [18]. Кроме того, считается, что терапия ницерголином приводит к заметному улучшению при сосудистой деменции, чем при болезни Альцгеймера или при других типах деменции [18]. Однако возможно, что обусловлено это различиями в дизайне проведенных к настоящему времени исследований. Любопытно заметить, что влияние терапии на динамику латентности волны Р300 когнитивного вызванного потенциала при сосудистой (мультиинфарктной) деменции и болезни Альцгеймера по характеру не отличаются друг от друга [18].
У пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией после курса терапии ницерголином наблюдается улучшение субъективного состояния в виде уменьшения или прекращения головных болей, головокружения, шума в голове, утомляемости [3]. По данным нейропсихологического тестирования выявлено достоверное уменьшение времени выполнения заданий по таблицам Шульте [3]. Важно заметить, что положительное действие препарата сохранялось в течение длительного времени после окончания курса терапии.
Эффект ницерголина носит дозозависимый характер, что подтверждено результатами электрофизиологических методов исследования [16]. На фоне терапии ницерголином у пациентов с деменцией увеличивается α- и β-активность на ЭЭГ — в сочетании со снижением θ- и Δ-волн, что, в свою очередь, коррелирует с улучшением внимания, памяти [1, 13, 14].
Улучшение в когнитивной сфере происходит параллельно увеличению скорости кровотока в средней и передней мозговых артериях, а также в правой теменной области [18].
Следует отметить, что ницерголин рассматривается как эффективный препарат для лечения различных типов сосудистой деменции, включая мультиинфарктную деменцию [5, 12]. С увеличением продолжительности курса лечения с 6 мес до 12 мес увеличивается и эффективность терапии [9]. Помимо этого на фоне лечения ницерголином замедляется прогрессирование когнитивных расстройств [16], а различия между группой больных, получающих ницерголин, и получающих плацебо нарастают с увеличением срока исследования [11]. В этой связи весьма показательны результаты оценки эффективности ницерголина при длительной (24 мес) терапии у пациентов с лейкоареозом на фоне артериальной гипертензии, но без деменции, — в группе больных, получавших препарат, отмечалось замедление прогрессирования когнитивных расстройств, а по некоторым нейропсихологическим параметрам (память, внимание) — их улучшение [6].
Эффективность препарата при умеренной и выраженной болезни Альцгеймера была подтверждена в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании, проведенном в 33 европейских центрах (Италии, Швеции, Великобритании, Бельгии и Германии) [17].
Еще одним из показаний для назначения этого препарата являются постинсультные нарушения [3, 18]. Помимо улучшения в когнитивной сфере, что подтверждается данными исследования волны P300 когнитивного вызванного потенциала, у пациентов отмечено и уменьшение выраженности постинсультного двигательного дефекта [18]. Наиболее значительный результат отмечен у больных с меньшей степенью гемипареза. Таким образом, применение ницерголина у пациентов, перенесших инсульт, улучшает течение реабилитационного периода, ускоряет восстановление как когнитивных, так и двигательных функций, положительно сказываясь в конечном итоге на качестве жизни пациентов.
Исследования эффективности ницерголина при болезни Паркинсона немногочисленны, однако и тут было отмечено уменьшение выраженности когнитивных, эмоционально-личностных и поведенческих расстройств на фоне терапии этим препаратом [18].
Положительное действие ницерголина отмечено и при мигрени. Оно заключается в уменьшении выраженности головной боли и прекращении приступов [3].
Показанием для назначения ницерголина являются также нарушения равновесия, обусловленные вестибулярной дисфункцией. Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о способности этого лекарственного средства улучшать компенсацию вестибулярных нарушений, благодаря его допаминергическим эффектом [18]. У больных с нарушениями равновесия и головокружением как ведущим симптомом положительная динамика в состоянии, сопровождающаяся и улучшением качества жизни, отмечается в 44-78% случаев [18]. Результаты клинической оценки были подтверждены данными постурографии. У пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией после курса терапии ницерголином отмечено уменьшение головокружения, уменьшение или исчезновение пошатывания при выполнении пробы Ромберга [3].
Безопасность и переносимость
Препарат характеризуется хорошей переносимостью [6, 11, 16, 17]. В частности, характер, частота возникновения и выраженность побочных реакций у пациентов, получающих ницерголин, вполне сопоставимы с действием плацебо [6, 16, 18]. При этом, даже если побочные явления и возникают, то они имеют тенденцию к снижению по мере продолжения терапии [1]. Среди побочных реакций, довольно типичных для всего класса производных спорыньи, следует отметить жалобы на сухость во рту, запоры, диарею. При пероральном приеме препарата систолическое и диастолическое давление существенно не меняются, и лишь иногда слегка снижаются (без статистически значимой разницы с больными, получающими плацебо) [18]. При однократном внутривенном введении ницерголина уже на 5-й минуте было выявлено снижение артериального давления, которое к концу первого часа возвращалось к исходному уровню [3]. В связи с этим подчеркивается определенная осторожность при внутривенном введении ницерголина пациентам старших возрастных групп [3]. У пациентов с исходно высоким артериальным давлением после введения препарата может отмечаться головная боль распирающего характера [3].
Как было установлено B. Winblad и соавт. [17], в группе пациентов, получавших ницерголин, побочные эффекты, потребовавшие прекращение лечения, отмечались в 8,5% случаев, в группе, получавшей плацебо, — в 8,3% случаев. На фоне терапии ницерголином не отмечается статистически значимых изменений витальных функций и лабораторных показателей, за исключением некоторого повышения в ряде случаев уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, которое не сопровождается какой-либо клинической симптоматикой [16, 17]. Однако это необходимо учитывать у больных с указанием в анамнезе на подагру.
Таким образом, ницерголин используется в клинической практике почти 40 лет. За это время накопился значительный опыт применения этого препарата при различных по патогенезу состояниях. И если первоначально ницерголин рассматривался как исключительно «сосудистое» лекарственное средство, приводящее к улучшению церебрального кровотока вследствие антагонистического влияния на α1-адренорецепторы, то в дальнейшем был продемонстрирован существенно более широкий спектр его действия. Ницерголин положительно влияет на холинергическую и катехоламинергическую нейротрансмиттерные системы, ингибирует агрегацию тромбоцитов, улучшает церебральный метаболизм, увеличивая утилизацию кислорода и глюкозы, обладает антиапоптозной, антиоксидантной и нейротрофической активностью. Все это позволяет рассматривать ницерголин не только в качестве симптоматического средства, но и средства, обладающего нейропротективным действием. Сочетание эффективности с хорошей переносимостью делают препарат сермион (ницерголин) весьма востребованным, особенно в нейрогериатрической практике.
