Помогает ли миртазапин справиться с резистентной депрессией?

Механизм действия и фармакокинетика

Миртазапин имеет тетрациклическую структуру и классифицируется как норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант (НССА). Действуя как антаонист “тормозных” центральных пресинаптических α-2 ауторецепоров, препятствуя отрицательной обратной связи и вызывая высвобождение норадреналина. Блокада гетерорецепторов, α-2 рецепторов, содержащихся в серотониновых нейронах, усиливает высвобождение серотонина, увеличивая взаимодействие между серотонином и 5-НТ1-рецепторами и способствуя, тем самым, анксиолитическому эффекту миртазапина. Миртазапин также действует как слабый антагонист рецепторов 5-НТ1 и как сильный антагонист 5-НТ2 (особенно подтипов 2А и 2С) и 5-НТ3 рецепторов. Блокада этих рецепторов может объяснить более низкую частоту таких побочных эффектов, как тревога, бессонница и тошнота, которые часто встречаются при назначении антидепрессантов из группы СИОЗС. Миртазапин также проявляет значительный антагонизм к гистаминовым H1 рецепторам, что приводит к седации. Миртазапин не влияет на обратный захват норадреналина и серотонина, а также обладает минимальной активностью в дофаминергических и мускариновых рецепторах.

• Биодоступность около 50%
• Равновесная концентрация в крови устанавливается через 3–4 дня
• Период полувыведения 20-40 часов
• Активно метаболизируется в печени путем деметилирования и окисления с последующей конъюгацией
• Метаболизируется при участи цитохромов P450 2D6, P450 1A2 и P450 3A4.
• Прием пищи не влияет на абсорбцию

Клинические особенности применения миртазапина (Миртазонала)

В настоящее время на отечественном рынке представлены антидепрессанты разных фармакологических групп. Ряд из них широко используется в клинической практике и достаточно известны как психиатрам, так и врачам общей практики. В первую очередь это относится к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС). Другие препараты менее известны, несмотря на имеющиеся в литературе данные и большой опыт их использования зарубежными коллегами при различных психических расстройствах. К одним из таких антидепрессантов относится миртазапин (Миртазонал).

По химической структуре он близок к миансерину (6-азамиансерин), препарат слабо блокирует обратный захват норадреналина, является антагонистом пресинаптических и постсинаптических альфа-2-адренорецепторов и постсинаптических С-2 и С-3-серотониновых рецепторов и, следовательно, избирательно потенцирует воздействие серотонина на С-1-серотониновые рецепторы (38). Таким образом, препарат обладает смешанным норадреналин- и серотонинпозитивным действием и практически лишен адренолитических и холинолитических свойств, но обладает умеренным антигистаминным эффектом. Блокада серотониновых рецепторов типа 2А и 2С способствует выделению в головном мозге дофамина и норадреналина. Таким образом, миртазапин относится к антидепрессантам «тройного действия», восполняющим дефицит серотонина, норадреналина, дофамина (3). В отличие от миансерина, препарат мало влияет на альфа-1-адрено рецепторы и не обладает периферическим серотонинолитическим действием.

Миртазапин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, его биодоступность составляет около 50%. Пик концентрации в крови достигается через 2 часа после приема таблеток. Равновесная концентрация устанавливается в течение 3-5 дней. 85% препарата связывается с белками плазмы крови. Деметилмиртазапин также фармакологически активен, как и исходное вещество. Изоэнзимы Р-450, по-видимому, не участвуют в метаболизме препарата, что позволяет избежать многочисленных взаимодействий. Период полувыведения из плазмы составляет 20-40 часов. Полностью доза выводится примерно через 4 дня, причем 85% с мочой и 15% с калом. Около 4% препарата может выводиться с мочой в неизмененном виде.

Спектр психотропной активности миртазапина определяется тимоаналептическим эффектом с седативным компонентом, особенно выраженным в начале терапии. В клинике препарат обнаружил отчетливые анксиолитические и гипнотические свойства, а также умеренные, отставленные по времени наступления активизирующие свойства, что позволяет отнести его к сбалансированным антидепрессантам с некоторым преобладанием седативного компонента. Было проведено несколько плацебо-контролируе-мых исследований эффективности миртазапина при депрессивных состояниях в сравнении трициклическими антидепрессантами. Во всех исследованиях миртазапин по эффективности превосходил плацебо и демонстрировал одинаковую эффективность с амитриптилином при тяжелых депрессиях при значительно лучшей переносимости (22, 30, 39, 47). При этом оба препарата действовали преимущественно на депрессивное настроение и другие, ассоциированные с депрессией, симптомы, такие как тревога, сон, вегетативные дисфункции. При сравнении миртазапина с имипрамином оказалось, что при одинаковой общей эффективности при лечении тяжелых депрессий Миртазапин оказался эффективнее имипрамина в отношении таких депрессивных кластеров, как «сон» и «тревога/ажитация», что позволяло при приеме миртазапина избегать сопутствующей анксиолитической и гипнотической терапии (16). Сравнительные исследования эффективности при депрессиях миртазапина с некоторыми из СИОЗС (Циталопрам, Сертралин, Пароксетин, Флуоксетин) показали, что миртазапин превосходил все из указанных препаратов в скорости наступления эффекта (10, 11, 44, 46), а у пациентов с сопутствующей инсомнией только миртазапин улучшал объективные параметры сна (6, 9, 46). Показана эффективность миртазапина в лечении депрессий с соматическими симптомами (20). При доминировании в клинической картине депрессий астено-анергической симптоматики монотерапия миртазапином оказалось менее эффективной (4).

Хотя миртазапин и не является гипнотиком, в случае инсомнии с сопутствующими депрессивными симптомами или у больных с депрессивными симптомами в прошлом целесообразно его назначение в малых дозах, где он укорачивает период засыпания и увеличивает его длительность (41, 45). Для пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией особенно важна способность миртазапина контролировать ранние пробуждения, поскольку именно в эти часы чаще всего происходят сердечно-сосудистые катастрофы (8).

Особо следует остановиться на исследованиях, посвященных использованию миртазапина при неэффективности других антидепрессантов. Такие данные были получены в отношении ТЦА и СИОЗС. Эффективность миртазапина при неэффективности предшествующей терапии ТЦА cоставляет 50-60%. При этом уже на второй неделе лечения у больных отмечается отчетливая редукция идеаторной и моторной заторможенности, что превосходит данные показатели у нерезистентных больных (7). У резистентных к лечению СИОЗС депрессивных больных перевод на миртазапин приводил к выраженному улучшению в 40-50 % случаев (19, 43), причем показано, что при этом не было необходимости в соблюдении washout периода. Другим способом преодоления терапевтической резистентности при депрессивных состояниях является совместный прием двух антидепрессантов. В плацебо-контролируемых исследованиях показано, что добавление миртазапина к амитриптилину минимально меняет фармакокинетику обоих препаратов, а уровень ремиссии после 4-х недель совместного приема достигает 45% (17, 36). Близкие показатели уровня ремиссий были получены при совместном приеме пароксетина и миртазапина (48%), флуоксетина и миртазапина (52%), венлафаксина и миртазапина (58%) (13, 33).

Хорошие результаты были получены при профилактическом применении миртазапина у больных с реккурентной депрессией (26, 29). Рецидивы депрессивной симптоматики при приеме миртазапина в течение года наблюдаются не более, чем у 10 % пациентов, при этом миртазапин играет меньшую роль в начальном периоде противорецидивной терапии (26, 29).

Благодаря хорошему спектру переносимости, миртазапин в последние годы используется при лечении депрессий при соматических и неврологических заболеваниях. При коморбидности большого депрессивного расстройства и височной эпилепсии прием миртазапина значительно смягчал депрессивные симптомы к концу первого месяца терапии, не приводя к увеличению припадков и изменению дозы основных антиконвульсантов в крови (24, 37). В одном мультицентровом исследовании показано, что лечение постинфарктных депрессий миртазапином может не только уменьшить депрессивные симптомы, но и значительно улучшить прогноз и качество жизни у этих больных (15). В другом исследовании миртазапин был добавлен к базовой терапии у онкологических больных со стойким болевым синдромом: миртазапин при этом приводил к улучшению качества жизни этих больных и смягчал болевой синдром (40). Были получены данные относительно эффективности миртазапина и при других болевых синдромах. Миртазапин, наряду с амитриптилином, признается препаратом первого выбора при лечении хронической головной боли напряжения (9, 27). Успех антидепрессантов при этом связывают с усилением активности антиноцицептивной системы, угнетение которой имеет место при болевых синдромах. Кроме того, миртазапин может приводить к урежению частоты мигренозных приступов и уменьшению хронических дорзалгий (9).

Известно, что значимыми признаками депрессивных состояний у лиц пожилого и старческого возраста является выраженность тревожных расстройств и когнитивных дисфункций. В нескольких исследованиях отмечается, что миртазапин приводит к исчезновению трудностей засыпания, восстановлению продолжительности и глубины ночного сна, а также к уменьшению слезливости уже к 1-2 неделям лечения, а концу 4 недели лечения процент респондеров достигает 60-70% (95). В плацебо-контролируемых исследованиях с использованием пароксетина в качестве препарата сравнения показано преимущество миртазапина по ряду показателей, в первую очередь по степени редукции тревоги (34, 35). Применение миртазапина не сопровождается снижением когнитивных возможностей пожилых пациентов. Более того, препарат оказывает позитивное влияние на интегративные психофизиологические параметры внимания, улучшает объем оперативной памяти (1, 5).

Хорошо себя зарекомендовал миртазапин и в качестве средства купирования депрессивных расстройств в структуре алкогольного абстинентного синдрома. Миртазапин приводил к нормализации сна, обладал вегетостабилизирующим и соматотропным эффектом, а также создавал благоприятные условия для проведения психотерапии (2, 25). Миртазапин также можно рекомендовать для купирования субдепрессивных расстройств при проведении длительной противорецидивной терапии во время ремиссии у больных алкоголизмом (2). Показана его высокая эффективность и хорошая переносимость при нарушениях сна в структуре метамфетаминового абстинентного синдрома (28).

Есть единичные указания на возможность использования миртазапина при тревожно-фобических состояниях, в частности при паническом расстройстве. Миртазапин приводит к снижению частоты панических атак, начиная со 2 недели лечения, с максимальным развитием эффекта к 8 неделе (14). В одном исследовании миртазапин при терапии панического расстройства продемонстрировал такую же эффективность, что и флуоксетин (32). Однако следует признать, что миртазапин для лечения обсессивно-фобических расстройств изучен недостаточно.

Были получены данные о возможности миртазапина значительно уменьшать негативные симптомы у больных шизофренией, получавших лечение галоперидолом. Антидефицитарная активность миртазапина не являлась производной от улучшения настроения (12). Низкие дозы миртазапина можно рекомендовать в качестве средства лечения нейролептической акатизии (31).

Миртазапин применяется в средних дозах 15-45 мг/сут. Начальная доза составляет 15 мг/сут., через 4 дня ее увеличивают до 30 мг/сут., через 10 дней при отсутствии эффекта ее можно увеличить до 45 мг/сут. В тяжелых случаях доза может быть увеличена до 60-80 мг/сут. Достаточно длительный период полувыведения позволяет назначать препарат один раз в сутки, как правило, на ночь. Эффект развивается постепенно, обычно на 2-3-й неделе терапии, но лечение препаратом следует продолжать еще в течение 4-6 месяцев.

По сравнению с трициклическими антидепрессантами препарат хорошо переносится и поэтому может применяться у пожилых больных. Среди побочных явлений наиболее часто отмечаются преходящая дневная сонливость (исчезает в течение первой недели лечения по мере адаптации к препарату или после уменьшения дозы), сухость слизистых оболочек полости рта, а также увеличение аппетита и веса тела. Значительно реже встречаются такие симптомы, как потливость, головная боль, тахикардия, тошнота. Причем наибольшее число нежелательных эффектов приходится на первые 2 недели терапии, со значительным их уменьшением к 3-4 недели лечения.

Противопоказаниями к лечению препаратом являются почечная и печеночная недостаточность. Не рекомендуется применять миртазапин в сочетании с ингибиторами МАО и в период беременности.

Несмотря на широкий спектр психотропной активности, в практике отечественной психиатрии миртазапин используется достаточно редко, что в первую очередь связано с одной из самых высоких среди всех антидепрессантов стоимостью оригинального препарата миртазапина – Ремерона (3). В последнее время на российском рынке появился значительно более доступный дженерик – Миртазонал, производимый известной исландской компанией Actavis. Миртазонал выпускается в соответствии с европейским стандартом качества GMP, в его производстве используются безопасные вспомогательные вещества.

Доступны данные о биоэквивалентности Миртазонала и Ремерона.

Таким образом, очевидно, что с появлением в России качественного дженерика Миртазонала, ничем не уступающего оригинальному препарату, но значительно более доступному по цене, уникальный по спектру психотропной активности антидепрессант «тройного действия» миртазапин станет более широко использоваться в общепсихиатрической и наркологической практике.

Схема лечения

◊ Дозировка и подбор дозы

• Для депрессии: 15-45 мг/день
• Начальная доза – 15 мг вечером; повышать каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут эффект; максимум – 45 мг/день
• С увеличением дозы седация не усилится
• Дробление таблетки 15 мг на две половинки усилит седацию [1].
• При приливах жара: 7,5 мг-60 мг
• Инсомния/ПТСР: 15-45 мг
• Если в начале лечения или после прерывания лечения появляются тревожность, бессонница, ажитация, акатизия, нужно рассмотреть возможность биполярного расстройства и переключиться на стабилизатор настроения или атипичный антипсихотик

◊ Как быстро действует

• У пациентов с бессонницей и тревожностью может начать действовать сразу же.
• Начинает действовать после 2-4 недель
• Если нет эффекта через 6-8 недель, надо повысить дозу или перейти на другой препарат
• Для предотвращения рецидива можно принимать в течение многих лет.

◊ Ожидаемый результат

• Полная ремиссия.
• После исчезновения симптомов депрессии следует продолжать прием один год, если это было лечение первого эпизода. Если это лечение повторного эпизода, лечение можно продлить бессрочно.
• Использование при лечении тревожности может быть бессрочным.

◊ Если не работает

• Изменить дозу, перейти на другое лекарство или добавить вспомогательный препарат;
• Подключить психотерапию;
• Пересмотреть диагноз, выяснив коморбидные состояния;
• У пациентов с недиагностированным биполярным аффективным расстройством эффективность лечения может быть низкой, в таком случае следует перейти на Стабилизатор настроения [1].

◊ Как прекратить прием

Можно снижать постепенно, но необходимости нет [1].

◊ Лечебные комбинации

• При усталости, сонливости, потере концентрации: модафинил [3].
• Комбинации с другими антидепрессантами использовать с осторожностью, потому что они могут активировать биполярное расстройство и суицидальные идеи
• Комбинация в венлафаксином (“Калифорнийское ракетное топливо”) – сильная комбинация, но нужно следить за риском биполярного расстройства и суицидальных идей [1]
• Бензодиазепины
• При биполярной депрессии, психотической депрессии, резистентной депрессии, резистентном тревожном расстройстве: стабилизаторы настроения, атипичные антипсихотики
• При тревожном расстройстве: габапентин, тиагабин

Особые группы пациентов

◊ Пациенты с больными почками

С осторожностью [1].

◊ Пациенты с больной печенью

• С осторожностью;
• Рекомендуются более низкие дозы [1].

◊ Пациенты с больным сердцем

• С осторожностью;
• Учитывать риск понижения давления [1].

◊ Пожилые пациенты

Для некоторых пациентов лучше остановиться на низких дозах [1].

◊ Дети и подростки

• Безопасность и польза не доказаны
• Необходимо регулярно и лично проверять состояние пациента, в особенности первые недели лечения.
• Проинформировать взрослых о рисках.

◊ Беременные

• Надлежащих исследований беременных женщин не было [1].
• Не рекомендуется беременным, в особенности в первом триместре
• Следует взвесить и сравнить все риски

◊ Грудное вскармливание

• Лекарство проникает в грудное молоко.
• Если младенец показывает признаки раздражения или седации, следует прекратить кормление или прием миансерина
• Однако лечение после родов может быть необходимым, поэтому следует взвесить все риски.

Побочные эффекты и другие риски

◊ Механизм появления побочных эффектов

Большинство побочных эффектов возникают сразу после начала лечения и со временем уходят, в то время как терапевтические эффекты со временем усиливаются. Действие на гистаминовый рецептор объясняет седацию.

◊ Побочные эффекты

• Сухость во рту, запор, повышенный аппетит
• Седация, необычные сновидение
• Пониженное давление
• Опасные побочные эффекты: судороги, дискразия крови, мания
• Набор веса: очень часто
• Седация: очень часто (со временем слабеет)
• Сексуальная дисфункция: нет

◊ Что делать с побочными эффектами

• Ждать;
• Сменить препарат [1].

◊ Длительное использование

Безопасно

◊ Привыкание

Не ожидается.

◊ Передозировка

• Редкие случаи фатальных передозировок связаны с употреблением миртазапина вместе с другими веществами
• Седация, дезориентация, ухудшение памяти.

Результаты

• На 12 неделе, сумма баллов по шкале Бека составила 18,0 (12.3) в группе миртазапина и 19,7 (12.4) в группе плацебо (среднее скорректированное различие, −1,83 (95% CI −3,92-0,27); P=0,09).
• На 24 и 52 неделе также не было найдено достоверных различий по симптомам депрессии между исследуемыми группами (различие, −0,85 (95% CI −3,12 -1,43) на 24 неделе и 0,17 (95% CI −2,13-2,46) на 52 неделе).
• Побочные эффекты встречались чаще в группе миртазапина. Обращало на себя внимание, что 46 пациентов из основной группы прекратили лечение по причине нежелательных явлений, тогда как в группе плацебо — только 9.