Нейробластома

• Как часто встречаются нейробластомы?
• Факторы риска при нейробластоме
• Каковы причины возникновения нейробластомы?
• Можно ли предотвратить развитие нейробластомы?
• Возможна ли ранняя диагностика нейробластомы?
• Как диагностируется нейробластома?
• Лечение нейробластомы у детей
• Что происходит после окончания лечения нейробластомы?

Нейробластома — один из видов злокачественных опухолей и встречается обычно у младенцев и детей и очень редко у детей старше 10 лет. Клетки этой опухоли напоминают нервные клетки на ранних этапах их развития у плода.

Одна треть нейробластом развивается в надпочечниках, другая треть — в брюшной полости по ходу нервных стволов вдоль позвоночника и остальные — в грудной полости и на шее. Некоторые нейробластомы возникают из спинного мозга. Иногда в связи с широким распространением опухоли на момент диагностики трудно установить точно место, откуда возникла опухоль.

Не все опухоли нервной системы относятся к злокачественным.

Ганглионеврома — пример доброкачественной опухоли.

Ганглионейробластома является смешанной опухолью и содержит как злокачественные, так и доброкачественные участки. Незрелые (злокачественные) клетки этой опухоли могут расти и метастазировать.

Ганглионевромы обычно удаляют хирургическим путем и затем тщательно изучаются под микроскопом для выяснения нет ли там участков ганглионейробластомы. В случае установления диагноза ганглионевромы дополнительное лечение не требуется. Напротив, ганглионейробластомы лечат так же, как и нейробластомы.

Нейробластома является необычной опухолью по многим причинам. Эта опухоль выделяет гормон, приводящий к необычным изменениям в организме, например, вращательным движениям глазных яблок, спастическим подергиваниям мышц, наличию постоянного жидкого стула.

Указанные изменения носят название паранеопластических синдромов.

Нейробластома может вести себя необычным образом. Иногда опухолевые клетки произвольно погибают и опухоль исчезает. Такое явление встречается чаще всего у очень маленьких детей и значительно реже у больных более старшего возраста. В ряде случаев опухолевые клетки самопроизвольно созревают и перестают делиться. Таким образом нейробластома превращается в ганглионеврому — доброкачественную опухоль.

Как часто встречаются нейробластомы?

Нейробластома является самой частой опухолью у младенцев и занимает четвертое место по частоте среди всех злокачественных опухолей у детей более старшего возраста после острых лейкозов, опухолей центральной нервной системы и злокачественных лимфом.

Ежегодно нейробластомой в России заболевают 6-8 детей на 1 млн. детского населения до 15 лет (средний возраст- 2 года).

Каждый год в США диагностируется приблизительно 650 новых случаев нейробластомы и эта цифра держится стабильно в течение многих лет. У мальчиков нейробластома возникает несколько чаще, чем у девочек. На каждые 6 случаев опухолей у мальчиков приходится 5 случаев у девочек.

Средний возраст больных на момент диагностики составляет 17 месяцев. Одна треть случаев диагностируется у детей до 1 года. Почти 90% нейробластом выявляется до 5-летнего возраста. Лишь 2% опухолей обнаруживается в возрасте после 10 лет и у взрослых больных. В редких случаях нейробластому можно выявить с помощью ультразвукового исследования еще до рождения ребенка.

В 7 из 10 случаев нейробластома на момент диагностики уже имеет метастазы.

Глава 10.

Нейробластома (общепринятое в настоящее время название злокачественных опухолей симпатической нервной системы) — самая загадочная опухоль детского возраста, как с клинической так и с биологической точек зрения. В структуре всей онкологической заболеваемости нейробластома составляет 7-11% от общего числа злокачественных опухолей у детей, занимая четвертое место после острых лейкозов, опухолей цнс и злокачественных лимфом. Частота нейробластомы составляет 0,85-1,1 на 100000 детей до 15 лет. Возрастное распределение нейробластомы на всем протяжении детства неоднородно и частота диагностики уменьшается по мере взросления ребенка. У детей первого года жизни нейробластома — самая частая злокачественная опухоль, заболеваемость ею в этом возрасте составляет 6,1 на 100 000 детей до года. Заболеваемость нейробластомой в возрасте от 1 года до 5 лет составляет 1,7 на 100 000 детей, а в возрасте от 5 до 10 лет — 0,2 на 100000 детей этого возраста. Название «нейробластома» предложено J.Wright, который в 1910 году показал, что ряд опухолей забрюшинного пространства и заднего средостения имеют четкое морфологическое сходство с тканью развивающейся симпатической нервной системы. Источником опухолевого роста при нейробластоме являются элементы симпатической нервной системы, поэтому теоретически нейробластома может возникнуть практически в любом месте организма, где присутствуют симпатические ганглии или параганглии.

Нейробластома — типичный представитель эмбриональных опухолей, поэтому преимущественно она диагностируется у детей раннего возраста (средний возраст к моменту диагностики составляет 2 года). 90% случаев диагностируется до 5-летнего возраста. Однако эта опухоль может возникать и у подростков и даже у взрослых, хотя и крайне редко. Преобладание опухолей симпатической нервной системы у малышей обусловлено особенностями развития этой системы у человека, поскольку формирование симпатических ганглиев не заканчивается во внутриутробном периоде и клеточное строение их становится таким же, как у взрослых (Рис.10-1), только к 5 годам жизни ребенка. Естественно, что при большой интенсивности и напряженности процессов роста и развития симпатической нервной системы создаются условия для возникновения опухолевой пролиферации.

По данным ряда авторов, частота нейробластомы «in situ», которую находят в надпочечниках детей в возрасте до 3-х месяцев, умерших от других причин, составляет приблизительно 1:200. Поскольку у гораздо меньшего количества детей в последующем развивается классическая нейробластома, потенция к спонтанной регрессии нейробластомы «in situ» должна быть очень высокой. Хотя нужно иметь в виду, что поскольку нейробластические узлы могут быть нормальным этапом эмбрионального развития, четкое подразделение между истинной нейробластомой «in situ» и примитивными нейробластическими клетками неврального гребешка может быть невозможным в ряде случаев. Причина возникновения нейробластомы неизвестна, хотя все же несомненно, что злокачественный процесс связан с изменениями в ДНК клеток. Эти изменения и их влияние на прогноз отражены в таблице 10-1:

Хорошо известно, что характеристики, связанные с благоприятным прогнозом, выявляются при 1,2 и 4S стадиях процесса. Тогда как эуплоидность ДНК, делеция короткого плеча 1 хромосомы (del 1p 36, 2-3) и N-myc-амплификация регистрируются при распространенных и неблагоприятных в плане прогноза стадиях (3 и 4). В связи с этим сегодня серьезно обсуждается вопрос, не являются ли прогностически благоприятные стадии ней робластомы (1,2 и 4S) и прогностически неблагоприятные (3 и 4) разными биологическими типами заболевания.

Биология

Нейробластома принадлежит к группе эмбриональных опухолей, таких как гепатобластома, нефробластома, эмбриональная рабдомиосаркома. Все они характеризуются манифестацией в раннем возрасте, имеют сходные цитоморфологические характеристики, свойственные эмбриональным опухолям. Нейробластому отличают ряд специфических, уникальных черт ее биологического поведения, не свойственных другим злокачественным опухолям.

1. Способность к спонтанной регрессии. В клинической практике хорошо известны примеры, когда у грудных детей с классической картиной нейробластомы 4S стадии (как правило, с массивным поражением печени) наблюдается инволюция злокачественного процесса примерно с 4-месячного возраста. Лишь очень небольшая часть таких больных нуждается в минимальной химиотерапии или лучевой терапии для «индукции» процесса регрессии. До сих пор неизвестен никакой маркер, который определяет перелом в течение заболевания от прогрессии к регрессии. Неизвестно также, почему у ряда больных до 1 года с, казалось бы, 1У-S стадией процесса не наступает регрессии опухоли. Не определены также и факторы, вызывающие этот процесс у групп больных нейробластомой, не принадлежащих к категории 4S стадии.

2. Способность к дифференцировке («созревание»). Еще одно удивительное свойство опухолевых клеток нейробластомы было замечено при культуральном ее исследовании: культура клеток, взятых из агрессивно растущей опухоли, в процессе культивирования приобретала черты дифференцирующейся нервной ткани. Различные агенты способны индуцировать этот процесс in vitro: ретиновая кислота, так называемый, фактор роста нервной ткани, некоторые цитостатики, папаверин. Однако до сегодняшнего дня не было сообщений об успешной индукции процесса дифференцировки in vivo. Первое клиническое наблюдение «созревания» симпатогониомы в доброкачественную ганглионейрому через 10 лет после установления диагноза и без какого-либо лечения описано еще в 1927 году. По данным немецких авторов (F.Berthold) дифференцировка злокачественных нейробластом в доброкачественные опухоли происходит довольно редко (1:1150), хотя и убедительно.

3. Способность к стремительному агрессивному развитию и бурному метастазированию. Основными факторами, относящимися к несомненным маркерам прогрессии, являются N-myc- амплификация и делеция 1 пары хромосомы (1р). Клиническое разнообразие нейробластом сопровождается определенными генетическими нарушениями: количественными изменениями ДНК, амплификацией протоонкогена N-myc и делецией короткого плеча хромосомы 1. Вообще говоря, число хромосом (содержание ДНК) делит эти опухоли на 2 группы. Диплоидные опухоли чаще встречаются у старших детей, тогда как триплоидные опухоли преимущественно регистрируются у детей до 1 года.

Клиническая картина

Клиническая картина заболевания зависит от локализации первичной опухоли, от наличия и локализации метастазов, от количества вазоактивных веществ, продуцируемых опухолью. Основными жалобамися являются боль (у 30-35%), лихорадка (25-30%), потеря веса (20%). Наличие жалоб и их число, главным образом, зависит от стадии заболевания. Так, по данным немецких коллег, бессимптомное течение нейробластомы было зарегистрировано у больных с 1 стадией в 48% случаев, с 2-ой стадией- у 29%, с 3 — у 16%, с 4 — лишь у 5%, при 4S — у 10% больных. Поражение шейно-грудного отдела симпатического ствола рано вызывает синдром Горнера, что делает возможным сравнительно раннюю диагностику опухоли, возникающей из этих отделов. Локализация опухоли в заднем средостении может стать причиной навязчивого кашля, дыхательных расстройств, деформации грудной стенки, может вызвать дисфагию, а у малышей — частые срыгивания. Поражение костного мозга влечет за собой анемию и геморрагический синдром. Характерен симптом «очков» с экзофтальмом при поражении ретробульбарного пространства у детей с 4 стадией заболевания. Метастазы в кожу имеют синюшно-багровую окраску и плотную консистенцию. При локализации процесса в забрюшинном пространстве пальпация выявляет бугристую, каменистой плотности, практически несмещаемую опухоль (ранняя фиксация опухоли происходит из-за быстрого врастания в спинно-мозговой канал через межпозвоночные отверстия). Распространение опухоли из грудной полости в забрюшинное пространство через диафрагмальные отверстия вызывает тот же симптом «песочных часов» или «гантелей».

Принципиально нейробластома может возникнуть в любом органе, имеющем симпатическую иннервацию, но типичными источниками опухолевого роста при нейробластоме являются симпатический нервный ствол на всем его протяжении и мозговое вещество надпочечников (рис.10-2). Приблизительно 40% опухолей возникают в надпочечниках, 30% исходят из поясничного отдела симпатического ствола, 15%- из грудного отдела, 3% — из тазовых параганглиев, 1%- из шейного отдела.

На долю нетипичных локализаций или нейробластом с неустановленным первичным очагом приходится по данным разных авторов от 5 до 15% (рис.10-3). Наиболее характерна клиническая картина при забрюшинной (самой частой) локализации опухоли: плотная практическая несмещаемая опухоль. Очень часто выражены общие симптомы: потеря веса, слабость, костные и суставные боли, анемия, лихорадка. Довольно часто ребенок долго обследуется по поводу костных болей с диагнозами: артриты, эпифизиты — ревматоидного или неспецифического характера, до той поры, пока не разовьются общие симптомы заболевания.

Повышение артериального давления может быть связано либо с избыточной секрецией опухолью катехоламинов, либо со сдавлением почечных сосудов. Некупируемая диаррея, симптом, хотя и редкий, может долго маскировать истинную причину кишечных расстройств.

Неврологическая симптоматика может быть выражена у детей, чья опухоль локализуется паравертебрально с проникновением в спинно-мозговой канал, либо при первичной интраспинальной локализации.

Специфическая группа больных, имеющих мозжечковую атаксию, что обычно связано с локализацией первичной высоко дифференцированной опухоли в средостении, имеет хороший прогноз. Механизм токсического влияния на мозжечек не ясен. Предполагается его иммунологическое происхождение вследствие перекрестной реактивности аутоантител между нейробластомой и нервной тканью мозжечка. Нистагм, который сопровождает это состояние, дал название синдрому «пляшущих глаз».

К сожалению, более половины больных к моменту диагностики имеют 4 стадию процесса, т.е. у них выявляются отдаленные метастазы (табл. 10-3)

Легкие — орган наиболее часто поражаемый при 4 стадии любой злокачественной опухоли, при нейробластоме поражаются исключительно редко.

Диагностика.

Согласно международным критериям диагноз нейробластомы может быть установлен по гистологическому исследованию биопсийного материала, полученного из первичной опухоли, (либо из метастазов), или при выявлении поражения костного мозга в сочетании с повышенным содержанием катехоламинов или их дерриватов: ванилилминдальной (ВМК), гомованилиновой (ГВК) кислот и дофамина в крови или в моче. Уровни ВМК и ГВК повышены у 85% больных и уровень дофамина — у 90% больных с нейробластомой. Уровень экскреции катехоламинов не влияет на прогноз, тогда как высокое соотношение ГВК: ВМК (зависимость прямо пропорциональна) свидетельствует о наличии низко дифференцированной опухоли и связано с худшим прогнозом.

Страница 191

Маркеры опухоли.

Нейробластома принадлежит к той категории детских опухолей, при которых используются опухолевые маркеры как для диагностики, мониторинга в процессе лечения и как прогностические факторы.

Сугубо специфичными и легкоопределяемыми являются метаболиты катехоламинов: ВМК, ГВК и Дофамин (ДА). Уровень этих веществ определяется в суточной моче и в сыворотке крови ребенка. Диагностически значимыми является повышение содержания ВМК, ГВК и ДА в 3 раза в сравнении с возрастной нормой. Интересно, что метод определения дериватов катехоламинов в моче чувствительнее приблизительно на 15%, чем в сыворотке крови. В случае ложно-отрицательных результатов определения метаболитов катехоламинов (что встречается приблизительно у 15% больных) помощь в диагностике окажет определение содержания в сыворотке крови нейрон-специфичной энолазы (NSE), фермента, определяемого в нейронах. В 1981 году K.Tapia показал, что опухоли нейрогенного происхождения имеют высокое содержание NSE. Повышенное содержание этого фермента в сыворотке крови характерно не только для нейробластомы, но и для других опухолей нейроэктодермального происхождения (ПНЕТ, саркома Юинга), при опухоли Вилмса, некоторых видах лейкемий. Уровень содержания NSE в сыворотке имеет и прогностическое значение, так величина NSE более 80-100нг/мл свидетельствует о крайне неблагоприятном прогнозе. Еще одним биохимическим маркером нейробластомы является ферритин. У ряда больных нейробластомой уровень ферритина повышен, причем его количество в сыворотке прямо пропорционально обьему опухолевой массы. Известно, что ферритин обладает некоторыми биологическими эффектами, отрицательно отражающимися на иммунитете больного и поэтому повышенное содержание ферритина тоже связано с ухудшением прогноза у больных нейробластомой.

Фермент лактат-дегидрогеназа (ЛДГ) не принадлежит к специфичным для нейробластомы маркерам, но ее содержание в сыворотке имеет прогностическое значение для этих больных: повышенный уровень ее чаще отмечается при распространенных стадиях заболевания, что, вероятно, и обьясняет связь повышенного уровня ЛДГ с неблагоприятным прогнозом. Может быть, уровень ЛДГ лишь отражает скорость пролиферации опухоли и поэтому при распространенных процессах с заведомо неблагоприятным прогнозом регистрируется высокий уровень ЛДГ.

Другими маркерами нейробластомы являются Ганглиозид GD2, нейропептид Y и Хромогранин А. Выявление этих маркеров методом иммуногистохимии служит критерием диагностики нейробластомы, а их влияние на прогноз заболевания изучается.

Схема определения степени распространения опухолевого процесса.

1. Место первичной опухоли — УЗИ, КТ, МРТ. 2. Грудная клетка — рентгенография, КТ. 3. Брюшная полость — УЗИ, КТ. 4. Остеосцинтиграфия с Те 99 и последующая рентгенография выявленных очагов гиперфиксации изотопа. 5. Сцинтиграфия с 131 J метайодбензилгуанидином (MJBG)*. 6. Аспирационная биопсия костного мозга (из 4-8 мест). 7. Трепанбиопсия костного мозга с гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями. 8. Биопсия очагов, подозрительных на метастазы опухоли.

При рентгенографии и КТ выявляются характерные кальцификаты в ткани опухоли (что является хорошим прогностическим признаком) и количество которых увеличивается при положительном ответе опухоли на химиотерапию (Рис. 10-5).

Гистология

Существует несколько гистологических классификаций морфологического строения нейробластомы (Shimada, Huge, Joshi), которые основаны на степени дифференцировки опухоли: от высоко дифференцированной и менее злокачественной ганглионейробластомы до недифференцированной мелко круглоклеточной высокозлокачественной нейробластомы.

В типичных случаях опухоль состоит из мелких однородных круглых клеток с гиперхроматиновым ядром, окруженным минимальным количеством цитоплазмы. Для нейробластомы характерно образование псевдо-розеток, называемых розетками Homer-Wright: это своеобразная морфологическая структура, образованная по периферии ядрами нейробластов с расположенными по центру эозинофильными фибриллами. Опухоль часто содержит большие участки некроза. Интерстициальные кровоизлияния относительно часто встречаются в менее дифференцированных опухолях. Диффузная инфильтрация лимфоцитами характерна для более дифференцированных опухолей. Наличие кальцификатов — характерный признак нейробластомы, и их количество может увеличиваться в процессе хорошего ответа опухоли на терапию.

Нейробластома принадлежит к семейству мелко-кругло-клеточных опухолей и при простой световой микроскопии морфологу часто очень сложно выявить природу опухоли, тем более, что в разных срезах опухоли гистологическая картина может значительно отличаться по клеточности, признакам созревания и дифференцировки и по количеству стромы. Для точной верификации диагноза практически всегда необходимо проведение иммуногистохимического исследования.

Для верификации диагноза неоспоримую помощь окажет и цитогенетическое исследование: 70% нейробластом имеют делецию или реаранжировку короткого плеча 1 хромосомы, что однозначно коррелирует с плохим прогнозом. Стадирование.

Исход заболевания определяется, главным образом, стадией заболевания. Многие годы клиницисты пользовались клинической классификацией Evans, которая в настоящее время заменена международной классификацией (INSS), принятой в 1993 году и представляющей собой модификацию классификации Evans.

По данным различных клиник распределение стадий у диагностированных больных с нейробластомой: 1 стадия -1-4%, 2 стадия -10-15%, 3 стадия — 20-25%, 4 стадия — 50-60%. У детей до года распределение стадий: 1 стадия — 20-25%, 2 стадия-14-15%, 3 стадия -20-25%, 4 стадия -15-20%, 4Sстадия — 20-25%. Иными словами, детские онкологи в подавляющем большинстве имеют дело, главным образом, с больными, имеющими распространенный процесс. Лечение.

При лечении нейробластомы применяются все три метода противоопухолевого лечения: химиотерапия, лучевая терапия и хирургический метод.

В лечении больных с локализованными 1 и 2А стадиями чаще всего бывает достаточным радикальное удаление опухоли. Наличие микроскопической резидуальной опухоли, по данным многих авторов, практически никогда не ведет к возникновению рецидива или к метастазированию, что отличает нейробластому от большинства других солидных опухолей. Крайне важно производить биопсию регионарных лимфатических узлов с обеих сторон от опухоли для точного установления стадии заболевания. У больных с 2В стадией необходимо дополнительно к удалению опухоли использовать химиотерапию и облучение очага и вовлеченных лимфатических узлов. Больные с 3 стадией заболевания уже в дебюте имеют нерезектабельную опухоль, поэтому необходима предоперационная химиотерапия, которая приводит к значительному уменьшению размеров опухоли, иногда даже до возможности ее радикального удаления. В случае неполного удаления лучевая терапия на ложе удаленной опухоли может помочь справиться с резидуальной опухолью. Современные программы химиотерапии и совершенствование хирургической техники (микрохирургия) дают возможность излечивать до 60% больных с 3 стадией нейробластомы.

Больные с 4 стадией заболевания, которые составляют большинство больных, имеют худший прогноз, 5-летняя выживаемость даже при использовании современных программ химиотерапии составляет не более 20%. Прогностическую роль для больных с 4 стадией нейробластомы имеет локализация метастазов: дети, имеющие метастазы только в отдаленные лимфатические узлы имеют гораздо лучший прогноз, чем больные с костными метастазами. В лечении этой группы больных с крайне неблагоприятным прогнозом даже использование мегадозной химиотерапии (мелфалан, вепезид) и тотального облучения тела с аутологичной трансплантацией костного мозга не принесло ожидаемых результатов. В настоящее время проводятся исследования по применению нового класса химиотерапевтических препаратов (ингибиторов топоизомеразы 1, таких как топотекан и иринотекан) и иммунотерапии у больных с резистентными формами нейробластомы и при прогрессировании заболевания. (Детский госпиталь St.Jude, США)

В современных стандартных режимах химиотерапии используются препараты платины (цисплатин, карбоплатин), эпиподофилотоксины (VP-16, VM-26), дакарбазин, адрибластин, циклофосфан, ифосфамид, винкалкалоиды (винкристин, виндезин).

По данным разных авторов выживаемость больных с нейробластомой в целом составляет около 50% (49-55%), по стадиям: 1 стадия — 100%, 2 стадия — 94%, 3 стадия 60% (67-57%), 4 стадия — 10-20%. 4S стадия — 75%.

4S стадия нейробластомы

Эта ситуация встречается почти исключительно у детей в возрасте до 1 года. Несмотря на наличие отдаленных метастазов в кожу, печень и костный мозг в этом возрасте очень часто наблюдаются спонтанные регрессии через несколько месяцев от момента диагностики. Первичная локализация чаще всего — надпочечник с малым размером опухоли. Необходимо подчеркнуть, что дети до 1 года, имеющие метастазы в кости или в отдаленные лимфатические узлы должны рассматриваться, как имеющие 4 стадию заболевания, и должны лечиться более интенсивно, хотя прогноз у таких больных много лучше, чем у старших детей с 4 стадией процесса.

Несмотря на принципиально хороший прогноз у малышей с 4S стадией, некоторые больные могут погибать из-за дыхательных расстройств, вызванных сдавлением грудной клетки огромной печенью. При опасности развития дыхательных растройств применяется облучение печени в низких дозах (4-8Гр) или химиотерапия малыми дозами (винкристин и циклофосфан). У части больных (примерно в 10% случаев) процесс может прогрессировать до классической 4 стадии процесса, но чаще всего это можно предвидеть, анализируя наличие отрицательных прогностических факторов — маркеров опухоли.

Массовый скрининг

Определение уровня дериватов катехоламинов в суточной моче детей в возрасте 6 месяцев используется в ряде стран для доклинического выявления нейробластомы. Данные японских исследователей наиболее оптимистичны (выявление ранних стадий заболевания), однако данные исследователей из Франции, Германии и Англии, США более сдержаны, поскольку существует мнение, что методом скрининга выявляются и те опухоли, которые могут спонтанно регрессировать и поэтому существует опасность «перелечивания» маленьких больных.

Страница 192

Факторы риска при нейробластоме

Фактор риска — это то, что увеличивает вероятность возникновения опухоли.

Факторы, связанные с образом жизни, являются основными при раке у взрослых. В качестве примеров можно привести нездоровую диету (малое потребление фруктов и овощей), малоподвижность, курение и употребление алкоголя. Факторы риска, связанные с образом жизни детей, не влияют на возникновение злокачественных опухолей.

Вероятность возникновения нейробластомы по всему миру почти одинаковая. Это дает возможность предположить, что факторы окружающей среды, например, ее загрязнение, не являются причиной развития этой опухоли.

Единственным известным фактором риска при нейробластоме является наследственность. Полагают, что некоторые люди очень редко могут наследовать риск развития нейробластомы. Только в 1-2% случаев диагностируется семейная форма нейробластомы, т.е. возникновение опухоли у ребенка, в семье которого имелись случаи этого заболевания.

Средний возраст больных на момент диагностики семейных случаев нейробластомы составляет 9 месяцев. Это меньше возраста больных со спорадическими (не наследуемыми) случаями опухоли. Кроме того, у детей с семейной нейробластомой возможно возникновение двух и более аналогичных опухолей в различных органах, например, в обоих надпочечниках.

Важно различать нейробластомы, развивающиеся одновременно в различных органах, от метастатической нейробластомы, когда опухоль возникает в одном органе и затем распространяется по организму. Если нейробластома возникла в нескольких местах, то можно предположить семейную форму заболевания. Метастазы нейробластомы могут возникать как при семейных, так и спорадических случаях опухоли.

Классификация

С учетом типа и расположения нейробластома у детей бывает:

• медуллобластомой;
• ретинобластомой;
• нейрофибросаркомой;
• симпатобластомой.

Очень часто это заболевание путают со злокачественной опухолью, которая называется эстезионейробластома. Она встречается крайне редко и ее выделяют в отдельную онкологическую болезнь.

Медуллобластома

Подобная нейробластома у детей возникает в мозжечковой области головного мозга. Она не подлежит хирургическому лечению. Эта форма развивается очень быстро. Из-за увеличения новообразования у ребенка нарушается координация движений.

Симпатобластома

Такая нейробластома у детей развивается в надпочечниках и в тканях симпатический нервной системы. Возникает и у младенцев после рождения, и у плода в утробе женщины на третьем триместре.

Ретинобластома

Такая нейробластома у детей локализуется на тканях глазной сетчатки. Симптомы нейробластомы – резкое и беспричинное ухудшение зрения. Если опухоль будет и дальше расти, то в головном мозге появятся метастазы.

Нейрофибросаркома

Подобная нейробластома у детей образуется в симпатическом отделе. Из-за нее появляется много метастаз, которые переходят в кости, лимфатические узлы.

Каковы причины возникновения нейробластомы?

Точные причины возникновения нейробластомы не ясны. Однако известны различия между клетками нейробластомы и нормальными нейробластами. Выяснены различия между нейробластомами, которые отвечают на лечение и которые не поддаются терапии и имеют плохой прогноз (исход) заболевания. Эта информация важна при выработке подходов к лечению.

Многие исследователи полагают, что нейробластома возникает в том случае, когда нормальные эмбриональные нейробласты не созревают в нервные клетки или клетки коры надпочечников. Вместо этого, они продолжают расти и делиться.

Нейробласты могут полностью не созреть к моменту рождения ребенка. В действительности, показано, что небольшие скопления нейробластов часто выявляются у младенцев до 3-месячного возраста. Большинство таких клеток в итоге созревают в нервные клетки и не образуют нейробластому. Иногда нейробласты, остающиеся у младенцев, продолжают расти и образуют опухоль, которая может даже метастазировать в различные органы. Однако многие такие опухоли, в конце концов, созревают или исчезают.

По мере роста ребенка вероятность созревания таких клеток уменьшается, а вероятность формирования нейробластомы увеличивается. При достижении нейробластомой больших размеров и появлении симптомов созревание клеток прекращается, они продолжают расти и распространяться, если не проводится лечение.

У некоторых онкологических больных имеются мутации (изменения) ДНК, которые они унаследовали от одного из родителей, что повышает риск развития опухоли. Некоторые полагают, что некоторые семейные случаи нейробластом возникли в результате наследуемых мутаций гена, угнетающего опухолевый рост.

Большинство нейробластом не являются следствием наследуемых мутаций ДНК. Они вызваны мутациями, приобретенными в ранний период жизни ребенка. Эти мутации присутствуют в опухолевых клетках родителя ребенка и не передаются детям. Причины, вызывающие изменения ДНК, приводящие к возникновению нейробластом, не известны.

Причины

Не установлены факторы, которые способствуют появлению злокачественного образования и его разрастанию. К основным причинам, согласно мнению врачей и ученых, относятся мутации. Определенную роль играет наследственная предрасположенность. Также влияют инфекционные болезни, которым подвергается женщина во время беременности. Из-за различных патологических явлений могут возникать генетические отклонения. Риск возникновения рака у новорожденного или еще нерожденного ребенка значительно возрастает, если на него воздействуют канцерогены.

Возможна ли ранняя диагностика нейробластомы?

Проведенные исследования показали, что скрининг (проведение обследования при отсутствии симптомов заболевания) у детей с целью ранней диагностики нейробластомы не имеет ценности.

С помощью скрининга (исследования мочи на выявление определенных веществ) в 6-месячном возрасте действительно удалось диагностировать больше случаев нейробластомы.

Однако эти опухоли относились к таким, которые или исчезали затем самостоятельно или же созревали и, возможно, никогда и не были бы диагностированы.

По той же причине считается, что такой скрининг не приведет к снижению смертности от нейробластомы.

Более того, современные методы скрининга не являются столь специфичными, как бы хотелось. Из двух детей с подозрением на нейробластому, по данным скрининга, лишь в одном случае действительно имелась опухоль. Эти ложные результаты приводили к неоправданному беспокойству родителей и операциям у детей при отсутствии нейробластомы.

В редких случаях нейробластому можно диагностировать до рождения с помощью ультразвукового исследования (УЗИ). Данный метод применяется для определения возраста плода, прогнозирования времени рождения ребенка и выявления некоторых врожденных дефектов. Совершенствование УЗИ и других методов может привести к более точной диагностике нейробластомы до рождения ребенка.

Причины нейробластомы

Точные причины, которые приводят к развитию нейробластомы, не установлены. Известно, что опухоль развивается в результате нарушения процесса пролиферации (деления) клеток. Нейробласты в норме должны трансформироваться во взрослые клетки нервной системы, поэтому в ходе своего «созревания» они активно делятся. При воздействии неизвестных причин, в какой-то момент в процессе деления происходит ошибка, и нейробласты начинают превращаться в атипичные клетки, из которых затем и формируется нейробаластома.

Если говорить о наследственной предрасположенности, которая имеется у многих других видов рака, то вклад этого фактора в развитие нейробластомы мал. Всего около 1% случаев заболевания имеют наследственную природу. У таких пациентов выявляются мутации в генах, которые также могут приводить к развитию лимфомы. Роль таких распространенных факторов риска, как курение, употребление алкоголя, плохая экологическая обстановка и других, в развитии нейробластомы не подтверждена.

Как диагностируется нейроблстома?

Если у ребенка имеются признаки и симптомы, позволяющие предположить наличие нейробластомы, то потребуется дополнительное обследование, включая анализы крови и мочи, микроскопическое изучение ткани, а также использование методов изображения: компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ), сканирования и пр.

Такое дополнительное обследование необходимо, так как многие симптомы нейробластомы могут быть вызваны другими опухолями и неопухолевыми заболеваниями.

Признаки и симптомы нейробластомы зависят от локализации первичной опухоли и степени распространения процесса в близлежащие или отдаленные органы и части тела.

Наиболее частым признаком нейробластомы является обнаружение опухоли в животе, что приводит к увеличению его размеров. Ребенок может жаловаться на чувство распирания живота, дискомфорт или боль, как результат наличия опухоли. Однако пальпация опухоли не вызывает болевых ощущений. Опухоль может располагаться и в других областях, например, на шее, распространяясь за глазное яблоко и вызывая его выпячивание.

Нейробластома часто поражает кости. При этом ребенок может жаловаться на боли в костях, хромать, отказываться ходить. В случае распространения опухоли в спинномозговой канал может возникнуть сдавление спинного мозга, что приводит к слабости, онемению и параличу нижних конечностей.

У каждого четвертого больного возможно повышение температуры.

Реже могут отмечаться:

• Постоянный жидкий стул (диарея)
• Высокое артериальное давление, приводящее к раздражительности
• Учащенное сердцебиение
• Покраснение кожи
• Потливость

Эти признаки и симптомы являются результатом выброса гормонов клетками нейробластомы.

Иногда у больных возникает отек нижних конечностей и мошонки за счет сдавления кровеносных и лимфатических сосудов в области малого таза. В ряде случаев растущая опухоль может привести к нарушению функции мочевого пузыря и толстой кишки. Давление нейробластомы на верхнюю полую вену, которая несет кровь от головы и шеи к сердцу, может вызвать отек лица или глотки. Эти явления, в свою очередь, могут привести к нарушению дыхания или глотания.

В результате сдавления нервов в грудной полости и на шее могут возникнуть такие симптомы, как опущение век и сужение зрачка. Сдавление нервов около позвоночника может привести к тому, что ребенок потеряет способность двигать руками или ногами.

Появление голубоватых или красноватых пятен, напоминающих небольшие кровоподтеки, может указывать на поражение кожи опухолевым процессом.

Из-за вовлечения в процесс костного мозга, производящего клетки крови, у ребенка могут снизиться все показатели крови, что может вызвать слабость, частые инфекции и повышенную кровоточивость при незначительных травмах (порезах или царапинах).

Нормальные нервные клетки поддерживают между собой связь за счет высвобождения определенных химических веществ, основными из которых являются катехоламины. В организме катехоламины разлагаются на метаболиты, которые затем выводятся с мочой.

В 90% случаев клетки нейробластомы вырабатывают такое количество катехоламинов, которое можно обнаружить в моче с помощью специальных методов. Обычно определяют два основных метаболита катехоламинов: гомованилиновую кислоту (ГВК) и ванилилминдальную кислоту (ВМК).

Некоторые симптомы, связанные с нейробластомой, например, высокое артериальное давление, учащенное сердцебиение и жидкий стул, непосредственно объясняются повышением уровня катехоламинов.

Биохимический анализ крови позволяет судить о функции печени и почек.

Для выявления опухоли и ее метастазов применяют компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ), сканирование костей и ультразвуковое исследование (УЗИ).

Хотя ряд методов обследования позволяет предположить наличие нейробластомы, тем не менее, окончательный диагноз устанавливается только при обнаружении клеток нейробластомы при микроскопическом исследовании.

Иногда клетки нейробластомы можно спутать с клетками других опухолей детского возраста. В этом случае используется иммуногистохимическое исследование опухоли после специальной обработки антителами. Эти антитела связываются с клетками нейробластомы в отличии от клеток других опухолей у детей.

Если уровни катехоламинов или их метаболитов повышены, то обнаружения клеток нейробластомы в костном мозге достаточно для установления окончательного диагноза. Костный мозг может быть поражен у 25% больных нейробластомой.

В некоторых клиниках применяют новый метод сканирования с использованием радиоактивного метайодобензилгуанидина (МЙБГ). Метод позволяет обнаружить клетки нейробластомы в костном мозге и в других частях тела.

Стадии

На первой стадии нейробластомы у детей опухоль не более 5 мм. Метастазы в этот период не появляются. У этой нейробластомы симптомы проявляются крайне редко, поэтому заболевание очень сложно диагностировать.

На второй стадии нефробластомы у детей опухоль возрастает до 1 см. Постепенно поражаются рядом расположенные лимфоузлы.

На третьей стадии нейробластомы симптомы уже будут хорошо заметны. Опухоль активно разрастается и поражает органы на другой стороне тела. Новообразование может увеличиваться до 10 см.

На четвертой стадии признаки нейробластомы у детей проявляются еще и из-за того, что раковые клетки переходят в более отдаленные области тела. На этом этапе возможно появление сразу нескольких опухолей в разных частях организма.

Лечение нейробластомы у детей

Каждый ребенок с нейробластомой должен получать лечение. Метод лечения зависит от стадии опухоли, возраста ребенка, а также прогностических факторов. Лечение включает операцию, применение химиотерапии и/или лучевой терапии. У некоторых детей могут применяться два или все три метода терапии.

Обычно при выборе метода лечения нейробластомы учитывают не столько стадию заболевания, сколько группу риска.

Группа низкого риска. Как правило, детям из группы низкого риска требуется только оперативное вмешательство, за исключением некоторых больных.. Для этой небольшой группы детей может быть использована химиотерапия.

Группа промежуточного риска. Больным с этой группой риска назначают 4-8 циклов химиотерапии до или после операции. В отдельных случаях проводится повторная операция для удаления оставшейся опухоли или лучевая терапия.

Группа высокого риска. Для этой группы пациентов применяют очень интенсивную химиотерапию наряду с трансплантацией костного мозга или периферических стволовых клеток.

Операция и/или лучевая терапия могут быть составной частью общей лечебной программы. Биологические вещества, например, 13-цисретиноидная кислота, назначаются в течение 6 месяцев после прекращения терапии.

К сожалению, у некоторых больных после лечения нейробластомы может возникнуть рецидив (возврат) болезни после первичного лечения. Лечение в этом случае зависит от многих факторов, включая группу риска и место рецидива, и может включать операцию и химиотерапию.

Методы диагностики

Для того чтобы поставить точный диагноз, оценить возможные риски и спланировать лечение, пациент должен пройти комплексное обследование. В него может быть включены следующие методы:

• Лабораторные анализы. Маркерами нейробластомы являются нейроспецифическая энолаза (NSE) и метаболиты катехоламинов. Для получения общей информации о состоянии здоровья пациента назначают рутинные исследования — общий анализ крови, биохимическое исследование и др.
• Для того чтобы исключить или подтвердить наличие метастазов в костном мозге, выполняется пункция с последующей иммуногистохимической и морфологической оценкой.
• Биопсия и гистологическое исследование являются ключевыми в постановке диагноза. Стадию нейробластомы определяют по системам Hughes и INPC.
• Для визуализации первичной опухоли и отдаленных метастазов назначают УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ-КТ, сцинтиграфию.
• Молекулярно-генетические исследования направлены на определение экспрессии ключевых генов нейробластомы.

Поставить точный диагноз можно двумя способами. Первый — точная гистологическая картина, которая говорит в пользу нейробластомы. Второй — увеличение уровня онкомаркеров в сочетании с наличием опухолевых клеток в костном мозге.