Антитела к NMDA рецептору (аутоиммунный энцефалит), IgG

Классификация аутоиммунных заболеваний в неврологии

Основные аутоиммунные заболевания, поражающие центральную нервную систему:

• Рассеянный склероз и некоторые более редкие демиелинизирующие заболевания. Антитела вырабатываются к оболочке нервных отростков — миелину. Результатом является нарушение проведения сигнала по нервным волокнам. Основные симптомы: различные нарушения зрения, слабость и онемение рук и/или ног, шаткость, нарушения мочеиспускания.
• Аутоиммунные энцефалиты. Обширная группа заболеваний, общей чертой которых является поражение исключительно головного мозга. Каждый энцефалит отличается специфическим видом антител и, следовательно, некоторыми особенностями клинической картины. Тем не менее, для всех аутоиммунных энцефалитов существует ряд общих симптомов: психические расстройства, нарушение памяти, судороги.

Аутоиммунные заболевания, поражающие периферическую нервную систему (нервные корешки и нервы):

• Синдром Гийена-Барре. Остро развивающееся аутоиммунное заболевание. Антитела вырабатываются к миелину периферических нервов. Проявляется восходящей мышечной слабостью вплоть до слабости дыхательной мускулатуры, реже онемением.
• Хронические аутоиммунные полиневропатии. Группа заболеваний, которые проявляются различным сочетанием слабости и онемения конечностей и имеют медленно прогрессирующее течение.

Аутоиммунные заболевания, поражающие мышцы и нервно-мышечный аппарат:

• Миастения. Антитела при миастении поражают область соединения нервов и мышц — синапсы. В результате воздействия антител чувствительность мышц к сигналу, идущему от нервов, снижается. Клинически состояние проявляется мышечной утомляемостью — слабость мышц ощущается не постоянно, а нарастает постепенно в процессе движения.
• Миопатии. Поражение мышц также может носить аутоиммунный характер. Объединяет данные заболевания общий симптом — мышечная слабость, выраженность и локализация которой, тем не менее, разнится в зависимости от заболевания и вида антител.

Пациенты с энцефалитами и менингоэнцефалитами часто встречаются в клинической практике врачей- неврологов, анестезиологов-реаниматологов, инфекционистов и, как показали последние годы, психиатров. Даже опытному врачу зачастую сложно заподозрить энцефалит и тем более быстро установить его этиологию, учитывая множество инфекционных и неинфекционных причин данного состояния и широкий спектр заболеваний, способных имитировать энцефалит.

Общие диагностические критерии для энцефалита или энцефалопатии инфекционного или аутоиммунного генеза (2013)

Большой критерий (обязательный для всех пациентов):

• качественное и/или количественное нарушение сознания, длящееся 24 ч и более и не объяснимое какими-либо иными причинами.

Малые критерии (необходимо выявление минимум двух для возможного и минимум трех для вероятного или подтвержденного (в случае наличия лабораторного подтверждения) диагноза энцефалита):

• лихорадка ≥ 38 °С в течение 72 ч до или после госпитализации;
• впервые возникшие генерализованные или фокальные судороги;
• впервые появившаяся очаговая неврологическая симптоматика;
• плеоцитоз цереброспинальной жидкости ≥ 5/мкл;
• патологические изменения паренхимы мозга при нейровизуализации;
• патологические отклонения на электроэнцефалограмме, сопоставимые с энцефалитом и не связанные с другими причинами.

Дифференциальная диагностика

Диагностические критерии общие как для энцефалита (любого генеза — и инфекционного, и аутоиммунного), так и для энцефалопатии. При первом контакте с пациентом в реальных условиях сложно сразу отличить энцефалит от энцефалопатии, а при выявлении энцефалита практически невозможно уверенно говорить о его инфекционном или аутоиммунном происхождении без дополнительных лабораторно-инструментальных методов диагностики.

Энцефалит представляет собой диффузное воспаление вещества головного мозга и является, по сути, патоморфологическим диагнозом, но на практике устанавливается клинически с опорой на лабораторно-инструментальные методы исследования (прежде всего результаты люмбальной пункции и нейровизуализации). Он может быть инфекционным (первичным, обусловленным непосредственно инвазией инфекционного агента, и вторичным, связанным с развитием индуцированных инфекционным агентом иммунных реакций), а также аутоиммунным (идиопатическим или паранеопластическим — ассоциированным с различными новообразованиями).

Энцефалопатия в отличие от энцефалита представляет собой клинический синдром качественного и/или количественного нарушения сознания пациента, в основе которого находятся разнообразные функциональные нарушения в центральной нервной системе (ЦНС). При первом осмотре иногда сложно дифференцировать энцефалопатию и энцефалит, однако при выявлении провоцирующего фактора и его быстром устранении энцефалопатия разрешается в короткие сроки (это нехарактерно для энцефалита — органического поражения головного мозга). Этиология энцефалопатии крайне разнообразна: системные инфекции (септическая энцефалопатия), метаболические расстройства (гипонатриемия, гипотиреоз, печеночная энцефалопатия, уремическая энцефалопатия), гипоксия, васкулиты, употребление психоактивных веществ и т. д.

Этиология 40–50 % всех энцефалитов до сих пор остается неуточненной. Различное происхождение энцефалитов зачастую диктует необходимость выбора диаметрально противоположных подходов к лечению пациента. Неверно выбранная тактика может существенно усугубить быстро ухудшающееся состояние пациента с энцефалитом и даже привести к развитию летального исхода в первые несколько суток заболевания, поэтому крайне важно дифференцировать хотя бы категории инфекционных и неинфекционных энцефалитов.

Распространенность и стадии течения

Результаты крупного по-пуляционного исследования распространенности различных видов энцефалита в США, опубликованные в 2021 году, показали, что частота аутоиммунных энцефалитов сопоставима с частотой энцефалитов инфекционного генеза.

В 2007–2011 годах Калифорнийский энцефалитический проект обратил внимание врачей на то, что аутоиммунный энцефалит с антителами к глутаматным рецепторам (анти-NMDAR-энцефалит) в возрасте до 30 лет диагностируется в 4,5 раза чаще, казалось бы, самого распространенного в популяции энцефалита, вызываемого вирусом герпеса 1-го типа.

Выделяют несколько различных вариантов аутоиммунного энцефалита, но наиболее часто в клинической практике встречается энцефалит с антителами к внеклеточным (клеточно-поверхностным и синаптическим) антигенам нейронов.

В настоящий момент описано по меньшей мере 18 видов аутоиммунного энцефалита с антителами к внеклеточным антигенам нейронов, и их спектр продолжает расширяться. Наиболее часто встречается анти-NMDAR-энцефалит. Для данного вида характерно острое или подострое начало, частый дебют с психотической симптоматикой (пациенты могут ошибочно госпитализироваться в психиатрические отделения), впоследствии появление неврологической симптоматики и ряда стремительно прогрессирующих угрожающих жизни осложнений. Очень часто у женщин анти-NMDAR-энцефалит ассоциирован с тератомой яичников (в большинстве случаев доброкачественной инкапсулированной опухолью, содержащей компоненты разных органов и тканей человека, в т. ч. нервную ткань).

Условно выделяют три стадии течения анти-NMDAR-энцефалита. В первой (продромальной) стадии заболевания у пациента могут быть лихорадка, легкий катаральный синдром, головная боль, миалгии, иногда рвота и диарея. Данная стадия длится от нескольких дней до 2–3 недель и характерна также для многих инфекционных поражений ЦНС. На второй стадии анти-NMDAR-энцефалита доминирует психотическая симптоматика (изменения личности и поведения, раздражительность, тревога, агрессия, галлюцинации, бред, нарушения памяти, концентрации внимания, кататония и т. д.), иногда могут развиваться судороги. На третьей стадии превалируют неврологические нарушения (дискинезии, дыхательные нарушения, прогрессирующее снижение уровня сознания вплоть до комы, вегетативная дизавтономия).

Многочисленные описания пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом свидетельствуют, что психиатрические симптомы и двигательные расстройства встречаются наиболее часто, при этом доминируют орофациальные дискинезии, дистоническая поза конечностей, хореоатетоидные движения, окулогирный криз, миоклонус, опистотонус. У части пациентов неврологические проявления анти-NMDAR-энцефалита могут быть крайне скудны, если вообще наличествуют, а в клинике даже в разгар заболевания доминирует психотическая симптоматика, что существенно затрудняет раннюю диагностику, особенно при недостаточной настороженности врачей. Назначение при этом пациенту нейролептиков, даже атипичных, может приводить к непредсказуемым реакциям, имитирующим клинику злокачественного нейролептического синдрома, и должно наводить на мысль об органическом поражении нервной системы. Рефрактерные к противоэпилептической терапии судороги, вегетативная дизавтономия и длительные нарушения кратковременной памяти также могут регистрироваться у пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом, однако встречаются значительно реже по сравнению с лимбическим энцефалитом.

Признаки энцефалита с антителами к внеклеточным антигенам нейронов:

• иногда может быть ассоциирован с некоторыми новообразованиями (часто доброкачественными);
• клинически проявляется симптоматикой, имитирующей нейроинфекции, психиатрические заболевания или внезапно возникшую эпилепсию;
• в основе развития — временное и чаще всего обратимое нарушение функции специфических рецепторов нейронов;
• хороший ответ на иммуномодулирующую терапию даже при длительном течении заболевания с полным выздоровлением или минимальными неврологическими и психиатрическими последствиями.

Лабораторно- инструментальные методы

В качестве методов лабораторно-инструментальной диагностики анти-NMDAR-энцефалита используют общеклиническое исследование цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), методы нейровизуализации (МРТ головного мозга) и электроэнцефалографию (ЭЭГ). В ЦСЖ у 50–90 % пациентов выявляется плеоцитоз с преобладанием лимфоцитов, увеличение концентрации белка и нормальный уровень глюкозы. В то же время отсутствие отклонений в ЦСЖ не позволяет исключить аутоиммунный энцефалит. МРТ головного мозга в 30–50 % случаев выявляет изменения в виде зон гиперинтенсивного сигнала на T2/FLAIR в гиппокампе, коре полушарий или мозжечка, лобно-базальной и островковой областях, базальных ганглиях, стволе мозга, однако данные изменения не специфичны для анти-NMDAR-энцефалита и не коррелируют с его тяжестью, часто сохраняясь даже после выздоровления пациента. Изменения на ЭЭГ могут проявляться в виде очаговой или диффузной медленно-волновой активности во время эпизодов дискинезий, иногда регистрируется эпиактивность. Но наиболее специфичным для анти-NMDAR-энцефалита является паттерн extreme delta brush — ритмическая продолжительная дельта-активность с наложенной бета-активностью на каждой дельта-волне (выявляется у 30 % пациентов). Определенную роль для диагностики анти-NMDAR-энцефалита может играть ПЭТ с [18F]-флудезоксиглюкозой. В исследовании Kerik-Rotenberg N. et al (2019) анализировалось [18F]-ФДГ-ПЭТ пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом. По сравнению со здоровыми добровольцами у них детектировался фокальный/билатеральный гиперметаболизм в височной доле, островке, мозжечке и выраженный билатеральный гипометаболизм в затылочных и теменных долях.

К сожалению, перечисленные методы лабораторно-инструментальной диагностики не всегда указывают на какие-либо патологические отклонения при анти-NMDAR-энцефалите, для подтверждения диагноза крайне важно определение специфических аутоантител класса IgG к NR1 субъединице глутаматного рецептора, в том числе у пациентов с нормальными данными ЦСЖ, нейровизуализации и ЭЭГ. Оптимально определять антитела к глутаматным рецепторам не только в крови, но и в ЦСЖ, поскольку у 12–15 % пациентов имеются анти-NMDAR-антитела в ЦСЖ при их отсутствии в сыворотке крови.

Дебют психиатрического заболевания или анти-NMDAR-энцефалит?

У каждого пациента с впервые возникшим эпизодом психоза важно вначале исключить органическое поражение нервной системы. В ноябре 2019 года в журнале Lancet Psychiatry опубликован международный консенсус по подходам к диагностике и лечению психозов аутоиммунного генеза. Для раннего выявления пациентов с аутоиммунным энцефалитом в психиатрической практике предложены две группы критериев:

• «желтые флаги», когда наличие хотя бы одного признака предполагает включение аутоиммунного энцефалита в дифференциальный диагноз, и «красные флаги», когда наличие даже одного из критериев данной группы предполагает обязательное обследование на антинейрональные антитела у пациентов с психотической симптоматикой.

В исследовании Shou M. et al. (2018) анализировались 340 пациентов, последовательно направленных в психиатрический стационар с впервые возникшей острой психотической симптоматикой. У 41 из 340 пациентов (12,1 %) обнаружены антинейрональные антитела (у 21 — анти-NMDAR, у 14 — CASPR2, у 9 — GAD65). При этом клинические проявления в двух группах пациентов — с аутоиммунным энцефалитом и психиатрическими заболеваниями — не позволяли убедительно провести дифференциальный диагноз без использования дополнительных методов. Другое исследование Baumgartner A. et al. (2018), ретроспективно анализируя 50 пациентов с лабораторно верифицированным аутоиммунным энцефалитом, обнаружило, что 40 пациентов на момент госпитализации имели характерные клинические признаки энцефалита, однако у 60 % из них первоначально был выставлен альтернативный диагноз (эпилепсия, психиатрическое заболевание, транзиторная ишемическая атака, деменция, менингит, церебеллит и пр.).

Таким образом, учитывая, что до 80 % пациентов с аутоиммунным энцефалитом могут ошибочно госпитализироваться в психиатрические отделения, все пациенты с впервые возникшим эпизодом острого психоза (длительностью до 3 месяцев) должны быть обследованы на наличие анти-NMDAR-антител. Оптимальный выбор: люмбальная пункция и нейровизуализационное исследование всем пациентам с впервые возникшей психотической симптоматикой.

Лечебные тактики

В основе лечения аутоиммунного энцефалита, в т. ч. энцефалита с антителами к глутаматным рецепторам, — применение иммуномодулирующей терапии (см. табл.). В качестве средств первой линии чаще всего используют пульс-терапию метилпреднизолоном внутривенно и/или нормальный внутривенный иммуноглобулин человека, а также плазмаферез. Части пациентов может быть необходима терапия второй линии (при этом диагноз аутоиммунного энцефалита, как правило, уже верифицирован лабораторно, и пациент не отвечает или имеет субоптимальный клинический ответ на терапию первой линии после 10-го дня), включающая ритуксимаб, циклофосфамид или их сочетание, а также альтернативные средства (тоцилизумаб, альдеслейкин). Добавление плазмафереза/иммуноадсорбции к иммуносупрессивной терапии метилпреднизолоном, ритуксимабом или циклофосфамидом может существенно ускорять выздоровление пациентов с аутоиммунным энцефалитом, особенно в случае его рефрактерности к лексредствам первой линии.

Если состояние пациента с энцефалитом стремительно ухудшается, при исключении/низкой вероятности инфекционного генеза должна быть назначена иммуномодулирующая терапия ex juvantibus по жизненным показаниям. Так, в описании серии случаев Sahoo B. et al. (2018) среди 9 детей с предполагаемым аутоиммунным энцефалитом только у 2 диагноз лабораторно верифицирован. При этом все дети ответили на иммуномодулирующую терапию первой или второй линии.

В случае рефрактерного к лечению аутоиммунного энцефалита показан онкопоиск. При выявлении опухоли ее необходимо удалить, так как сохранение новообразования не позволяет добиться выраженного клинического ответа на консервативную терапию даже при использовании современных иммуномодулирующих лексредств. В случае детекции аутоантител, потенциально ассоциированных с опухолями, необходимо повторять онкопоиск каждые три месяца, поскольку паранеопластические поражения нервной системы могут дебютировать задолго до выявления ассоциированных с ними новообразований.

Таким образом, следует помнить, что:

• не все энцефалиты имеют инфекционный генез (не следует выпускать из виду аутоиммунные энцефалиты);
• не при всех аутоиммунных энцефалитах имеются отклонения в ЦСЖ, на МРТ головного мозга и ЭЭГ — у каждого пациента с предполагаемым аутоиммунным энцефалитом обязателен скрининг на аутоантитела;
• при остром развитии психотической симптоматики вначале важно исключить органические поражения ЦНС, а затем диагностировать и лечить психиатрические заболевания;
• каждому пациенту с аутоиммунным поражением ЦНС показан тщательный онкопоиск — невыявление опухоли при ее наличии может существенно снизить эффективность иммуномодулирующей терапии и привести к субоптимальным исходам заболевания;
• в случае, когда нет возможности лабораторно верифицировать аутоиммунный энцефалит, у тяжелого пациента с энцефалитом следует применять иммуномодулирующую терапию по жизненным показаниям эмпирически (внутривенный нормальный иммуноглобулин человека предпочтительнее пульс-терапии метилпреднизолоном).

Между тем и этим светом.

Спустя несколько дней после того как на теле появились «ветряночные» пузырьки, мне стало хуже. Было ощущение, что череп распиливают тупой пилой, а тело выходит из-под контроля. Сначала руки, ноги, лицо вдруг начало сводить судорогами, после которых меня еще долго била странная дрожь. А затем постепенно мышцы перестали подчиняться мне – я не мог даже поднять руку, чтобы дотянуться до бутылки с водой. А если дотянуться удавалось, пальцы не могли взять ее, и я бессильно хватал воздух.

На мою удачу у меня с родителями всегда были прекрасные отношения, и они быстро забеспокоились, когда я не ответил на два их звонка. А я не мог удержать в руке телефон и только молился, чтобы отец и мать поняли: со мною случилось что-то неладное.

Родителям пришлось открывать дверь своим ключом. Моя жена была в командировке, а я уже не мог встать с постели. Откуда-то, словно издалека, я слышал голос мамы, как она вызывала неотложку, как меня укладывали на носилки, и уже окончательно лишаясь сознания, отметил гудение лифта. Что было потом, знаю только со слов родителей и жены, которая прилетела первым же рейсом. Наиболее тяжелое состояние, когда я даже не узнавал родных, продолжалось 4 дня. За это время болезнь основательно изменила меня.

Написать в WhatsApp

СТОИМОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ

Я утратил способность чувствовать что-либо кроме примитивных желаний – есть, пить, спать. По мере того как врачи отмечали все более явные признаки моего физического восстановления, моя психика свидетельствовала об обратном. Мои чувства претерпели противоположные изменения — теперь я стал чувствовать все, что только можно. Я мог впасть в глубочайшее уныние и даже заплакать, если жена недостаточно убедительно спросила у меня о моем самочувствии. Мне это казалось фальшью, и я начинал всерьез думать, что я ей больше не нужен, и о том, как мне жить дальше. Нередко я себя накручивал до того, что, увидев жену, не сразу понимал, что она здесь делает: мы же давно развелись, и она бросила меня.

Я стал соблюдать странные ритуалы. Например, если моя зубная щетка оказывалась повернутой к стене щетиной, я не мог больше ничем заниматься, пока не поворачивал ее в обратную сторону. Или, проводив жену на работу, мне нужно было ровно три раза вернуться к входной двери и проверить, запер ли я ее. Двух раз было недостаточно. А четыре раза — слишком много. И если я просчитывался, то затем сходил с ума от внутреннего напряжения: считать ли мне четвертый раз как первый и проверить дверь еще два раза или же начать отсчет заново. После нескольких таких эпизодов я привык носить в кармане домашнего халата или рубашки небольшой блокнот, в котором ставил палочки. Да, я считал свои ритуальные походы к двери….

И, конечно, больно била по самолюбию «мужская несостоятельность». Болезнь, продолжительный постельный режим, тонны лекарственных препаратов и бог весть что еще сделали меня импотентом. Остатками здравого смысла я понимал, что жена – молодая здоровая женщина, долго она не станет терпеть импотента в своей постели. А может, уже и не терпит и развлекается на стороне? Одним словом, моя нормальная жизнь осталась там – до энцефалита. Но удачу принес (кто бы мог подумать!) мой блокнот.

Увидев его как-то, жена поинтересовалась, что я в нем записываю. Изучив «частокол», отмечающий завершение каждого ритуала, она долго молчала. И затем попросила меня сходить вместе с ней к врачу.

И я пошел.

Какие существуют стадии энцефалита Расмуссена?

Период аномалии, который протекает между инкубационным этапом и собственно болезнью может длиться на протяжении нескольких лет. Согласно среднестатистическим показателям врачи наблюдают у 70% пациентов образование простого типа фокальных пароксизмов судорожного направления двигательных способностей. В 20% ситуаций расстройство начинается с эпилептических припадков. Существует возможность прогрессирования вторично-генерализованных эпиприступов. На начальном этапе число усиление припадков минимальное, а с течением времени рост пароксизмов существенно возрастает. В дебютной стадии врачи наблюдают образование паралича Тодда.

Активный период выделяется добавление очаговых неврологических проявлений (нарушение речевого аппарата, гемианопсии, гемигипестезии и т.д.), мнестический аномалий и мышечных судорог постоянного характера. Ученые сообщают, что на практике в 80% случаях встречаются простые моторные сбои, в 20% — сложного плана, в 40% — вторично-генерализованные и у 23% пациентов — соматосенсорные пароксизмы. Только в 10% ситуаций могут сформироваться гемиприступы эпилептического происхождения, которые поражают мышечную область только одной части тела. Длительность двигательной недостаточности при болезни Тодда постоянно увеличивается, в ходе проявляется гемипарез перманентной природы. Он с течением времени может трансформироваться в стойкую характерную форму.

Стабилизационный момент в 80% случаев наступает после трех лет от начала развития аномальной реакции. Врачи выделяют нормализацию и минимальное снижение количество судорог у больных. Однако, у пациентов продолжают оставаться жалобы на прогрессирование сенсомоторных, зрительный и когнитивных расстройств. У четверти присутствуют нейроэндокринные нарушения, раннее половое созревание и признаки ожирения.

БАДы недорого

О такой болезни, как энцефалит, я слышал много раз еще в детстве. В основном, от родителей и учителей, которые предупреждали об опасности, которую несут в себе укусы клещей. В любой поход на природу меня снаряжали как полярника — все тело должно быть закрыто одеждой, а после возвращения домой нужно было внимательно себя осмотреть. Что интересно — ни один клещ на меня так и не позарился. А энцефалит пришел оттуда, откуда его никто не ждал. В 30 лет я заболел ветрянкой. Врач меня предупредил об обязательном соблюдении постельного режима и других условий, при которых у меня будет больше шансов выйти из этой болезни с минимальными потерями.

Но я даже мысли не допускал, чтобы какой-то детской болячке удалось запереть меня в спальне и уложить в койку. И я был прав: она уложила меня в отделение интенсивной терапии.

Бесплатная консультация прямо сейчас!

Онлайн консультация специалиста по Вашему вопросу!

Номер лицензии: ЛО-77-01-019036

Способы диагностики

Составления корректного заключения в продромальный период достаточно затруднительно вследствие отсутствия очаговых симптомов. На активном этапе заболевания врач неврологической сферы деятельности в ходе исследований обнаруживает присутствие центрального гемипареза с усиленной степенью рефлексов и знаками пирамидного характера, регулярные сокращения миоколонического происхождения, сбои функционирования речевого аппарата, высокую степень психической недостаточности, снижение уровня памяти и внимания.

Дифдиагностика осуществляются при наличии внутримозговых новообразований, церебральных кист, энцефалитов другого происхождения и другими группа эпилептическим припадков в детском возрасте и т.д. С помощью прохождения электроэнцефалографии на активной стадии аномалии врачи способны обнаружить расстройства у всех обследуемых пациентов. Больным предписывают прохождение:

• Гемианопсии.
• Офтальмоскопического сканирования.
• Лабораторных тестирований.
• Диагностики цереброспинальной субстанции.
• Компьютерной томографии или магнитно-резонансного исследования.