Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина №09 2003
Введение
Со времени внедрения в клиническую практику первых тимоаналептиков–трициклических антидепрессантов (ТЦА) и неселективных, необратимых ингибиторов МАО (ИМАО) продолжается постоянный поиск новых препаратов для лечения депрессий. Сегодня существует большое разнообразие отличающихся по химическому строению и механизмам действия тимоаналептиков, что существенно затрудняет выбор врача наиболее адекватного антидепрессанта для лечения конкретного депрессивного состояния. В соответствии с рекомендацией, изданной Британской ассоциацией по психофармакологии в 1993 г., при выборе антидепрессанта имеют существенное значение следующие факторы: выраженность побочных эффектов, эффективность, опасность передозировки, цена. Учет указанных 4 факторов осложняется значительными их различиями у отдельных препаратов, особенно у традиционно применяемых ТЦА и ИМАО, а также у появившихся в последние годы новых групп антидепрессантов – селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и обратимых селективных ингибиторов МАО типа А (ОИМА). В первую очередь это относится к существенному различию в появлении психомоторных и когнитивных нарушений, вызываемых ТЦА и СИОЗС, особенно у пациентов, находящихся на лечении в амбулаторных условиях и сохраняющих свою повседневную и трудовую активность. Результаты многочисленных исследований нежелательных побочных явлений показали, что когнитивные и психомоторные нарушения, а также седация, вызываемая ТЦА, существенно ограничивают их применение, так как многие из них развиваются при терапевтических дозах (M.Dukes, L.Beeley, 1998) и требуют перевода пациента на субоптимальные дозировки, что приводит к продлению терапии. СИОЗС переносятся лучше, чем ТЦА, однако в многочисленных исследованиях (J.Edwards, 1992; P.Finley, 1994; S.Montgomery, S.Kasper, 1995), подтвержденных метанализом 55 опубликованных работ (J.Anderson, B.Tomenson, 1994), было убедительно показано, что СИОЗС уступают по эффективности ТЦА, особенно при лечении тяжелой депрессии. В связи с этим существует потребность в разработке нового антидепрессанта, сочетающего механизмы действия ТЦА (неселективное ингибирование обратного захвата моноаминов) и СИОЗС (селективное ингибирование обратного захвата серотонина без влияния на постсинаптические рецепторы). Интегративный механизм действия подобного тимоаналептика позволял надеяться на получение нового, более совершенного препарата в арсенале антидепрессантов. Одним из таких препаратов является тимоаналептик иксел (милнаципран гидрохлорид) – неселективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина, производимый фирмой “Pierre Fabre Medicament”, Франция. В отличие от большинства ТЦА иксел не имеет сродства с холинергическими (мускарининовыми), адренергическими или гистаминергическими Н1-рецепторами. Впрочем, иксел также не имеет сродства с допаминергическими рецепторами D1 и D2, бензадиазепиновым и опиоидным рецепторами. Иксел хорошо абсорбируется при приеме внутрь. Биодоступность составляет около 85%, не зависит от характера и режима питания. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается приблизительно через 2 ч (Tmax) после назначения. После однократного приема 50 мг она составляет примерно 120 нг/мл. Концентрация в плазме крови увеличивается пропорционально принятой дозе, составляя до 200 мг после однократного приема. После повторных приемов равновесие достигается за 2–3 дня с увеличением концентрации примерно от 70 до 100% по отношению к разовой дозе (Cmax= 216 нг/мл). Межиндивидуальные различия выражены слабо. Связывание с белками плазмы слабое (13%) и не сопровождается насыщением. Объем распределения иксела составляет приблизительно 5 л/кг с общим коэффициентом выделения 40 л/ч. Почечный и непочечный клиренсы равны. Метаболизм иксела ограничивается главным образом конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Активного метаболита не существует. Период полувыведения составляет 8 ч. Выводится преимущественно почками (90% принятой дозы) с секрецией почечными канальцами неизмененного препарата. После неоднократных приемов иксел полностью выводится из организма через 2–3 дня после отмены препарата. При терапевтической дозе концентрация препарата в плазме крови постоянно находится на уровне, соответствующем торможению обратного захвата норадреналина и серотонина от 50 до 90%. Фармакологические эффекты, наблюдаемые в пищеварительной и мочеполовой системах, по-видимому, связаны с торможением захвата норадреналина, обладающего антагонистическим эффектом по отношению к ацетилхолину (непрямой антихолинергический эффект). Иксел не вызывает изменений реполяризации или проводящей системы сердца. Он не влияет на ответы пациента на познавательные тесты и имеет слабый седативный эффект. Депрессивные больные, пролеченные икселом, отмечают уменьшение нарушений сна. Период засыпания сокращается, уменьшается количество ночных пробуждений, а латентный период наступления фазы быстрого сна увеличивается, так же как и продолжительность самого сна.
Материал и методы лечения
На кафедре психиатрии ФУВ РГМУ было проведено открытое простое клиническое исследование с целью изучения терапевтической эффективности и безопасности применения препарата “Иксел” (капсулы по 25 и 50 мг действующего вещества) у больных депрессивными расстройствами. Продолжительность изучения действия препарата у каждого пациента составила 60 дней. Длительность исследования предусматривалась равной 6 мес, начиная с даты начала применения препарата у первого больного. Изучение проводили с использованием клинического метода и унифицированных оценочных шкал. Динамику состояния пациентов, эффективность и переносимость лечения оценивали на основании клинических данных с помощью адекватных статистических методов. Иксел назначали в виде монотерапии или при необходимости (см. далее) в комбинации с другими психотропными препаратами через 7 дней (период “отмывания”) после отмены предшествующего лечения. Состояние больных оценивали в день назначения иксела, 3, 10, 20, 30, 45 и 60-й день терапии. Оценку эффективности иксела проводили с использованием унифицированных оценочных шкал: • шкала общего клинического впечатления (ШОКВ), • шкала оценки степени депрессии Монтгомери–Асберг (MADRS), • шкала оценки депрессии Гамильтона, n-17 (CHDRS), а также карты регистрации нежелательных явлений (НЯ) и побочных эффектов (ПЭ). Из исследования были исключены пациенты, не способные принять условия протокола, и лица с высокой вероятностью отказа от их соблюдения. Иксел не назначали также пациентам с признаками следующих расстройств по МКБ-10 на момент исследования или в течение 3 мес до начала исследования: • делирий, деменция, амнестические или другие когнитивные расстройства (F.0); • алкоголизм, наркомания (F1); • тревожно-фобические расстройства (F40, F41); • обсессивно-компульсивное расстройство (F42); • реакция на тяжелый стресс и нарушения адаптации (F43); • лица, страдающие печеночной и почечной недостаточностью; • пациенты с гиперплазией предстательной железы; • пациенты с артериальной гипертензией и кардиопатией; • беременные и кормящие грудью женщины; • лица с повышенной чувствительностью к икселу; • лица моложе 18 и старше 65 лет. Иксел назначали при умеренной или легкой депрессии в дозе 50 мг (25 мг 2 раза в сутки) или 100 мг (50 мг 2 раза в сутки), повышая дозировки до 100–150 мг/сут. Для коррекции тревоги или предотвращения тревожных расстройств в начале терапии лечение икселом сочетали с транквилизаторами (феназепам 0,001 г 3 раза в сутки – n=2; седуксен 0,005 г 3 раза в сутки – n=1) и гипнотиками (имован 0,0075 г на ночь – n=2). Иксел не комбинировали со следующими лекарственными средствами: • ингибиторами МАО, особенно неселективными (опасность появления серотонинергического синдрома); • солями лития (опасность появления серотонинергического синдрома); • адреналином и норадреналином (возможны появление гипертонического криза и нарушения сердечного ритма); • клонидином и его производными (возможна ингибиция гипотензивного эффекта клонидина); • суматриптаном (возможно повышение АД, подавление коронарной артериальной вазоконстрикции с подавлением серотонинергических эффектов); • дигоксином (опасность потенцирования гемодинамических расстройств). Как видно из данных
табл. 1
, в настоящее исследование была включена большая по диагностическим критериям и особенностям клинической симптоматики группа больных с депрессивными расстройствами. Для большей чистоты эксперимента из числа амбулаторных больных (n=14) и лиц, получавших иксел в клинике (n=16), были исключены пациенты с текущими соматическими расстройствами. Это позволило сосредоточить больше внимания на чисто тимоаналептическом действии иксела с последующей многогранной оценкой его в качестве антидепрессанта.
В настоящее исследование были включены преимущественно лица среднего возраста (наиболее трудоспособного), что позволяло оценить иксел не только как истинный антидепрессант, но и как препарат, способный оказать позитивное воздействие на качество жизни пациентов. Иксел был назначен 31 больному. В связи с тем что 1 пациент без объяснения причин перестал принимать препарат после 3 дней терапии и не являлся на последующие приемы, он был исключен из исследования. Таким образом, общее число получавших иксел – 30 пациентов. Из 30 включенных в исследование пациентов 14 совмещали лечение икселом с сохранением трудового, семейного, социального статуса (амбулаторные больные). Более половины больных (53,3%) составили пациенты с биполярными аффективными расстройствами с преимущественно умеренно текущим депрессивным эпизодом (30%). Вторую по численности группу составили лица с депрессивным эпизодом (30%), в отличие от первой группы в ней незначительно преобладали лица с легким депрессивным эпизодом (16,6%). В число больных, получавших иксел, вошли также пациенты с рекуррентным депрессивным расстройством (16,6%). Критерии оценки больных базировались на концептах Международной классификации болезней (10-й пересмотр) “Классификация психических и поведенческих расстройств”, в связи с чем детализация диагностических критериев не требует более подробного обоснования. В процессе оценки состояния больных мы не отметили существенного различия в их статусе. Однако синдромологическая характеристика требует некоторых пояснений, существенных для оценки фармакодинамики иксела. У всех пациентов (n=30) состояние определялось снижением до отчетливого, не свойственного ранее уровня настроения, которое отмечалось в течение большей части или целого дня на протяжении не менее 2 нед и существенно не зависело от внешних обстоятельств. Наряду с этим у всех больных отмечали потерю интереса и удовлетворения от ранее обычно приятной или повседневной привычной деятельности, снижение побуждений, энергетики или повышение утомляемости с нарушением психомоторики и появление заторможенности (n=16). Кроме этого, было отмечено субъективно воспринимаемое и/или объективно установленное снижение сосредоточения, неуверенности и/или нерешительности. Невыраженные суицидальные мысли были отмечены у 9 больных, нарушения сна (в основном пре- и интрасомнические расстройства) – у 12, снижение аппетита – у 23 больных. Кроме этого, на фоне преимущественно астеноадинамических расстройств в структуре депрессивного состояния у 8 больных было выявлено чувство незначительной тревоги, оказавшее влияние на последующие результаты терапии икселом и появление побочных эффектов. По выраженности депрессивных расстройств (тяжесть депрессии) их состояние рассматривали в рамках легкого депрессивного эпизода (46,7% случаев), а также умеренного депрессивного эпизода (53,3% случаев). Результаты применения препарата “Иксел” Результаты продолжительного (Д60) применения препарата “Иксел” свидетельствуют о его высокой терапевтической эффективности. Анализируя динамику состояния пациентов и результаты терапии икселом, отраженные в шкале общего клинического впечатления (ШОКВ), можно сделать следующие выводы (табл. 2
).
Как видно из данных табл. 2
, “выраженность заболевания” уменьшилась с 3,8 до 0,6 балла за 60 дней терапии. Однако уже к 20-му дню лечения мы констатировали статистически достоверное уменьшение выраженности депрессивных расстройств. Соответственно в эти дни как объективно при оценке состояния больных, так и при проведении статистических расчетов отмечено достоверное “общее улучшение”, которое претерпело динамику с 4,1 до 0,8 балла за 60 дней терапии. В связи с этим состояние больных рубрифицировалось как “большое улучшение” и/или “очень большое улучшение”. Только у 3 больных с умеренной депрессией были получены результаты, свидетельствующие о “небольшом улучшении”. Терапевтический эффект у 78,1% больных оценивали как “значительный; существенное улучшение или полная ремиссия”. В 21,9% случаев терапевтический эффект не выходил за рамки “умеренный; улучшение; частичная ремиссия”. Несмотря на то что ШОКВ отражает суммарные данные, слагаемые из разновекторно направленного воздействия иксела, мы не определили значимого различия между действием изучаемого препарата на пациентов с различными диагностическими критериями (биполярные аффективные расстройства, депрессивный эпизод, рекуррентное депрессивное расстройство), а также больных, депрессия которых оценивалась в рамках умеренной и/или легкой. Особенности фармакодинамического действия иксела были зарегистрированы и оценены при помощи специализированных оценочных унифицированных шкал, в частности шкалы оценки степени депрессии Монтгомери–Асберг (MADRS). Как видно из данных
табл. 3
, редукция среднего суммарного балла MADRS начинается с первых дней приема иксела. Уже в Д10 мы можем констатировать статистически достоверное уменьшение среднего суммарного балла MADRS. Одновременно с этим следует отметить, что наиболее интенсивная редукция происходит в первые (Д1–Д10) дни терапии. Это свидетельствует о быстроте терапевтического действия препарата. Кроме быстрого наступления лечебного эффекта иксел отличает также высокая терапевтическая эффективность. К окончанию курса лечения (Д60) средний суммарный балл MADRS уменьшился с 25,2 до 4,7. При анализе данных динамики отдельных психопаталогических признаков, наблюдаемых у больных, отмечена различная скорость нормализации отдельных учитываемых признаков. Наиболее интенсивно уменьшились вялость и связанные с ней астенические и адинамические расстройства (Д10 – p<0,005). В последующем (Д20 – p<0,001) отмечено интенсивное позитивное воздействие иксела на целую группу расстройств: видимая и описанная опечаленность; внутреннее напряжение; нарушение сна; неспособность чувствовать; пессимистические и суицидальные мысли; недостаток концентрации внимания. Подобное гармоничное воздействие на редукцию отдельных депрессивных расстройств свидетельствует о сложных интегративных механизмах, лежащих в основе интимного действия иксела. В первые дни приема (Д1–Д3) в ряде случаев отмечено усиление внутреннего напряжения и ухудшение сна, что потребовало их медикаментозной коррекции (см. далее). Более детальные результаты были получены при оценке эффективности иксела с применением оценочной шкалы Гамильтона для депрессий (HDRS). Как видно из данных
табл. 4
, общее число баллов HDRS за период лечения икселом уменьшилось с 26,3 до 3,5. Таким образом, терапевтическая эффективность этого препарата составляет после Д60 86,7%.
Эти данные дополнительно подтверждают полученное ранее представление о высокой терапевтической активности иксела, а также о быстроте наступления терапевтического эффекта (Д10 – p<0,001). Детальный анализ динамики состояния больных при помощи HDRS позволяет сделать вывод о наличии у иксела активирующего действия. Об этом свидетельствует интенсивная редукция заторможенности (Д10 – p<0,005), а также быстрая нормализация работоспособности больных (Д10 – p<0,001). Косвенным критерием активирующего действия иксела может служить кратковременное и незначительное усиление ажитации, психической тревоги и ранней бессонницы (Д3). Эта симптоматика легко купировалась при назначении гипнотиков и дневных транквилизаторов (см. далее). В последующем диссомнические расстройства подвергались интенсивной обратной редукции и практически все группы расстройств сна (пре-, интра- и постсомнические расстройства) не отмечались после Д20. Столь же интенсивной была положительная динамика склонности к самоубийству, чувства вины, заторможенности, ажитации и общесоматических симптомов. При применении иксела отмечена неравномерная обратная динамика выраженности соматической тревоги. В Д30 у 2 больных отмечено усиление желудочно-кишечных расстройств, потребовавшее снижение дозы препарата. По всей вероятности, это обусловлено серотонинергическим действием иксела. Активирующее действие иксела явилось одним из факторов нормализации половых расстройств (либидо у мужчин и женщин; нормализация менструального цикла у женщин). Параллельно улучшению общего состояния больных, обусловленного в первую очередь нормализацией подавленного настроения и самооценки больных, отмечено улучшение аппетита и возрастание пониженной массы тела. Наименее благоприятные результаты получены при терапии ипохондрии. Это объясняется тем, что 3 больных (лица с тревожно-мнительными чертами характера в преморбиде), независимо от состояния (фаза-ремиссия) с определенной долей сверхценности относились к своему здоровью, постоянно прислушиваясь к ощущениям в организме, активно занимались поиском новых препаратов и методов лечения. В целом данные по HDRS практически не отличаются от результатов, полученных при использовании MADRS, и подтверждают ранее сделанные выводы о быстроте терапевтического действия и высокой эффективности препарата “Иксел”.
Нежелательные явления (НЯ) и побочные эффекты (ПЭ)
При длительном (Д60) использовании иксела был отмечен ряд НЯ и ПЭ. Всего было выявлено 12 НЯ у 8 (26,7%) больных. В первые дни терапии у 3 больных было отмечено усиление тревоги, которое у 2 пациентов сопровождалось нарушением сна (в первую очередь пресомнических расстройств), а также появлением и/или усилением раздражительности. Усиленное чувство тревоги и раздражительности купировали назначением транквилизаторов, которые были отменены после 2 нед; диссомнические расстройства нормализовались после назначения имована, который больные принимали 7–10 дней. В Д10 и Д20 было отмечено незначительное повышение АД (как систолического, так и диастолического), а также в Д30 у 3 больных появилось чувство тошноты. Во всех 5 случаях методом нивелирования НЯ было снижение дозы иксела до 100 мг/сут. Следует отметить, что иксел не только вызывает незначительное число НЯ, но степень выраженности этих явлений у всех пациентов была расценена как легкая.
Обсуждение
Длительное (Д60) изучение препарата “Иксел” в капсулах по 25 и 50 мг у 30 больных, а также последующий анализ полученных результатов свидетельствуют о его высокой терапевтической эффективности. Пациенты с депрессивными расстройствами, которые можно расценить как умеренные (средний суммарный балл MADRS–25,2 и HDRS–26,3), получали иксел в дозах 50–150 мг в сутки. Исходя из механизма действия иксела (потенцирование серотонин-норадренергических структур мозга и отсутствие воздействия на ряд постсинаптических рецепторов), можно было предположить возможные фармакодинамические особенности действия этого препарата. В динамике лечения икселом в первую очередь выявляется его общий активирующий эффект, в том числе с воздействием на психомоторную сферу. Подобное терапевтическое действие связывается с норадренергическими свойствами изучаемого антидепрессанта. Общее активирующее действие иксела также обусловило появление в первые дни терапии ряда НЯ (
табл. 5
).
Выявленное в процессе терапии выраженное тимоаналептическое действие иксела – результат потенцирования серотонинергических структур мозга. Следует отметить достаточно равномерное уменьшение всех депрессивных расстройств, что свидетельствует о гармоничном воздействии иксела на сложные интегративные процессы, лежащие в основе патогенетических механизмов депрессии. Это, по всей вероятности, определяет быстроту наступления терапевтического эффекта, выявленную при приеме иксела. Незначительное число НЯ определяется скорее всего отсутствием сродства иксела к холинергическим (мускариновым), адренергическим, гистаминергическим Н, а также допаминергическим D1 и D2 и бензодиазепиновым рецепторам. Это обусловливает не только низкую частоту и выраженность (степень) НЯ, но и отсутствие у иксела седативного эффекта.
Выводы
Иксел (милнаципран) в капсулах по 25 и 50 мг является эффективным, хорошо переносимым антидепрессантом с невыраженным активирующим эффектом, без седативного действия. Остальные выводы сформулированы в статье “Иксел (милнаципран): обобщенные результаты клинического изучения селективного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) в России” с нашим участием.
Иксел (Ixel)
Нежелательные реакции систематизированы по системно-органным классам и перечислены в соответствии со следующей градацией:
очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥1/1000 до < 1/100), редкие (от ≥1/10000 до < 1/1000), очень редкие (< 1/10000), частота неизвестна (единичные сообщения, частота не может быть оценена по имеющимся данным).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Частота неизвестна: кровоизлияния в коже и слизистых оболочках (экхимоз).
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто: гиперчувствительность.
Редко: анафилактический шок.
Нарушения со стороны эндокринной системы
Редко: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Нечасто: гиперлипидемия, снижение веса.
Частота неизвестна: гипонатриемия.
Нарушения психики
Часто: возбуждение, беспокойство, депрессия, расстройство пищевого поведения, нарушение сна, суицидальное поведение (попытки суицида и суицидальные мысли).
Нечасто: паническая атака, спутанность сознания, бред, галлюцинации, мания, снижение либидо, кошмарные сновидения, суицидальная направленность мышления.
Редко: дереализация, патологическое мышление, психическое расстройство.
Частота неизвестна: агрессия.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль.
Часто: мигрень, тремор, ощущение головокружения, дизестезия (расстройство чувствительности), сонливость.
Нечасто: нарушение памяти, акатизия, нарушение равновесия, нарушение вкусовосприятия, обморок.
Редко: острое нарушение мозгового кровообращения, дискинезия, дрожательный паралич (паркинсонизм), судороги.
Частота неизвестна: серотониновый синдром (описание см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), судороги.
Нарушения со стороны органа зрения
Нечасто: ощущение сухости глаз, боль в глазах, мидриаз, нарушение аккомодации, нечеткое зрение, нарушение зрения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Нечасто: ощущение шума в ушах, вертиго.
Нарушения со стороны сердца
Часто: тахикардия, ощущение сердцебиения.
Нечасто: нарушение сердечного ритма, блокада ножки пучка Гиса, экстрасистолия, инфаркт миокарда.
Редко: стенокардия.
Нарушения со стороны сосудов
Часто: ощущение «приливов» крови к голове, повышение артериального давления.
Нечасто: болезнь Рейно, снижение артериального давления, ортостатическая гипотензия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто: кашель, диспноэ, сухость слизистой оболочки носа, фарингеальные расстройства.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: тошнота.
Часто: запор, диарея, боль в животе, расстройство пищеварения, рвота, сухость во рту.
Нечасто: колит, гастрит, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, ощущение дискомфорта в желудочно-кишечном тракте, вздутие живота, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, геморрой, стоматит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто: повышение концентрации ферментов печени в плазме крови.
Редко: гепатит, гепатоцеллюлярные нарушения.
Частота неизвестна: цитолитический гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: зуд, сыпь, повышенное потоотделение
Нечасто: аллергическая реакция (крапивница), дерматит, дерматоз.
Редко: реакции сенсибилизации
Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Часто: мышечно-скелетная боль
Нечасто: ригидность мышц, миалгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: затрудненное мочеиспускание, учащенное мочеиспускание.
Нечасто: хроматурия, недержание мочи, задержка мочеиспускания.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Часто: нарушения эякуляции, эректильная дисфункция, тестикулярная боль.
Нечасто: аменорея, гиперменорея, нарушение менструации, маточное кровотечение, нарушение функции предстательной железы.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: ощущение усталости.
Нечасто: лихорадка, боль в груди, озноб, плохое самочувствие, общее недомогание.
Иксел, 56 шт., 50 мг, капсулы
При сочетанном назначении препаратов, влияющих на обратный захват серотонина с препаратами, подавляющими его метаболизм (в т.ч. ингибиторами МАО и нейролептиками), возможно развитие серотонинового синдрома. Серотониновый синдром или злокачественный нейролептичекий синдром (проявляется повышенной нервной возбудимостью, развитием галлюцинаций, комы, тахикардией, лабильностью АД, гипертермией, гиперрефлексией, нарушением координации движений, тошнотой, рвотой, диареей) представляет потенциальную опасность для жизни пациента.
Препарат Иксел можно назначать не ранее чем через 2 нед после отмены ингибиторов МАО. Интервал времени с момента прекращения приема препарата Иксел до начала терапии ингибиторами МАО должен быть не менее 1 нед.
Препарат Иксел следует с особой осторожностью применять у пациентов с гиперплазией предстательной железы, при эпилептических припадках в анамнезе, а также у пациентов с артериальной гипертензией или гипертрофической кардиомиопатией (особенно обструктивной).
У детей, подростков и людей моложе 24 лет при назначении антидепрессантов повышается риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения, в связи с чем при назначении милнаципрана данной категории лиц следует соотнести риск суицида и пользу от их применения.
В краткосрочных исследованиях у пациентов старше 24 лет риск совершения суицида не повышался, а у лиц старше 65 лет даже несколько снижался. Во время лечения антидепрессантами за всеми пациентами должно быть установлено наблюдение с целью раннего выявления нарушений или изменений поведения, а также суицидальных наклонностей.
Препараты, подавляющие обратный захват норэпинефрина и серотонина (в т.ч. милнаципран) могут вызывать повышение АД и учащение сердечного ритма. Вместе с тем необходимо отметить, что выраженность этих явлений на фоне приема рекомендуемых доз бывает обычно незначительной, не ощущается больными и обычно не требует медикаментозной коррекции. Исследования по влиянию милнаципрана на уровень АД у больных с сопутствующей неконтролируемой артериальной гипертензией, а также на ЧСС у больных с нарушениями ритма до настоящего времени не проводились. Тем не менее, перед началом лечения, в период подбора доз и во время лечения требуется контроль за уровнем АД и ЧСС. Лицам, страдающим артериальной гипертензией или другими заболеваниями ССС перед назначением милнаципрана желательно подобрать эффективную терапию.
Описаны случаи повышения активности печеночных трансаминаз (до 3 раз выше ВГН) у больных на фоне приема милнаципрана. Клинически значимого увеличения билирубина при этом не отмечалось. В литературе имеются отдельные сообщения о развитии токсического гепатита у больных на фоне приема милнаципрана, вместе с тем, по этим сообщениям четкую причинно-следственную связь в настоящее время проследить не удается (присутствовали одновременный прием других препаратов и предшествующие сопутствующие заболевания органов гепатобилиарной зоны.
При появлении признаков поражения печени на фоне приема милнаципрана его прием должен быть прекращен. Нежелательно назначение милнаципрана лицам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим сопутствующие заболевания печени.
В период лечения не рекомендуется употреблять алкоголь (милнаципран потенциально может усиливать негативное влияние этанола на печень).
При резкой отмене милнаципрана возможны: изменчивость настроения, возбуждение, слабость, парестезии, тревожность, головная боль, сонливость, эмоциональная лабильность, судорожный синдром. Выраженность этих явлений обычно незначительна, но при их развитии следует уменьшить скорость отмены препарата.
Назначение милнаципрана больным, имеющим в анамнезе манию и/или гипоманию, должно проводиться с осторожностью в виду потенциальной возможности обострения этих состояний.
Исходя из механизма действия, милнаципран потенциально может вызывать (усиливать) нарушения оттока мочи (в первую очередь у больных с сопутствующей гипертрофией предстательной железы и простатитом), что безусловно требует соответствующего контроля.
Милнаципран, вызывая расширение зрачка, может способствовать повышению ВГД (следует учитывать у больных с исходно высоким офтальмотонусом на фоне плохо контролируемой закрытоугольной глаукомы).
