Обнаружение экспансии GAA-повторов в гене FXN при атаксии Фридрейха (АФ)

Симптомы

Клинические проявления заболевания зависят от условной формы:

• Классическая болезнь Фридрейха (типичная форма);
• Атипичная форма болезни Фридрейха (при незначительной поломке в 9 хромосоме).

Впервые классическая болезнь Фридрейха (типичная форма) может дать о себе знать в достаточно молодом возрасте, чаще до 25 лет, реже заболевание имеет более медленный темп развития, тогда первые признаки появляются на четвертом десятилетии жизни (атипичная форма).

Манифестирует заболевание чаще с поражения нижних конечностей, нарушений походки и расстройств координации движений (в основе – атаксия, носящая смешанный характер, мозжечково-сенситивный). Пациент отмечает неуверенность при ходьбе, шаткость походки, вплоть до падения. С течением времени может присоединиться нарушение движений верхних конечностей, дрожание в них.

Со временем присоединяются и другие неврологические изменения:

• Слабость в мышцах ног вплоть до парезов и параличей (при этом снижаются, а позже угасают коленные и ахилловы рефлексы, однако могут обнаружиться пирамидные знаки);
• Нарушение глубокой и поверхностной чувствительности;
• Развитие тугоухости, атрофия зрительного нерва;
• Нарушение речи (при длительности заболевания более 5 лет);
• Снижение когнитивных функций.

Соматическими (экстраневральными) проявлениями в клинической картине атаксии Фридрейха являются следующие симптомы:

• Одышка, учащенное сердцебиение, приступообразная кардиалгия (данные симптомы обусловлены развитием кардиомиопатии);
• Скелетные аномалии в виде кифосколиоза, полой стопы («стопа Фридрейха»);
• Нарушение функции яичников, гипогонадизм, сахарный диабет.

Учитывая поражение различных структур нервной системы, а также вовлечение в процесс других систем организма, для диагностики принято выделять обязательные признаки, частые признаки, редкие признаки.

К облигатным (обязательным) симптомам болезни относят:

1. Дебют заболевания в возрасте до 25 лет.
2. Прогрессирующая мозжечково-сенситивная атаксия.
3. Прогрессирующее нарушение координации в конечностях.
4. Угасание коленных и ахилловых рефлексов.
5. Снижение глубокой чувствительности в ногах.
6. Дизартрия – толчкообразная, замедленная речь.

К частым, но не обязательным признакам заболевания относят:

1. Патологический рефлекс Бабинского.
2. Полая стопа.
3. Кифосколиоз.
4. Слабость, гипотрофия и атрофия мышц конечностей.

Редкие признаки атаксии Фридрейха:

1. Атрофия зрительных нервов.
2. Нистагм.
3. Сенсоневральная тугоухость.
4. Постуральный тремор.
5. Вертиго.
6. Спастичность в конечностях.
7. Умеренные когнитивные нарушения.

Врача-клинициста должно насторожить и направить на поиск других заболеваний наличие следующих признаков: ранний манифест заболевания (до 2 лет), выраженные когнитивные нарушения, наличие синдромов экстрапирамидной патологии, сенсо-моторная невропатия, снижение скорости проведения нервного импульса по двигательным волокнам, офтальмоплегия.

Следует помнить, что для атипичной формы заболевания не характерны: тотальная арефлексия, кардиомиопатии, эндокринные нарушения.

Компьютерная томография

Отсутствие адекватного лечения ускоряет процесс прогрессирования заболевания и приводит его в тяжелую стадию. Основным диагностическим методом всех атаксий считается компьютерная томография головного мозга. Но в данном случае она малоэффективна, так как большинство изменений в мозге при атаксии Фридрейха обнаруживаются только на поздних стадиях. Это объясняется спинальной локализацией изменений. Ранние стадии заболевания не видны при КТ. Зачатую в поздних стадиях можно обнаружить только незначительные атрофии мозжечка и полушарий, некоторое расширение мозговых цистерн, боковых желудочков, субарахноидального пространства.

Диагностика атаксии Фридрейха

Прежде всего, во время диагностики заболевания, следует оценивать клиническую картину и выявлять обязательные проявления. Также имеется ряд важных инструментальных методик исследования:

1. МРТ головного мозга. Позволяет найти атрофию спинного мозга (уменьшение поперечника спинного мозга, увеличивающееся в каудальном направлении – на развернутой стадии). МРТ позволяет визуализировать умеренные атрофические изменения моста, продолговатого мозга и мозжечка.
2. На начальных этапах развития заболевания важно проведение нейрофизиологических исследований:

— Электронейромиография: нарушение проведения нервного импульса превалирует в чувствительных волокнах, нежели в двигательных.

— Тест толерантности к глюкозе (исключить СД).

— Рентгенологическое исследование позвоночника и стоп (обнаружение костных деформаций).

— ЭКГ – нарушения проводимости, инверсия з.Т, гипертрофия межжелудочковой перегородки. Следует отметить что нарушения со стороны сердца зачастую предваряют неврологические изменения на несколько лет.

1. МСКТ головного мозга. В диагностике заболевания малоэффективна, так как позволяет визуализировать атрофию мозжечка лишь на поздних стадиях. Косвенными признаками заболевания являются: атрофия полушарий, расширение стволовых цистерн, боковых желудочков.

Важно также провести ряд анализов крови: генетическое исследование (ДНК-диагностика – обнаружение мутации в гене FXN методом ПЦР крови) и определение сукцинатдегидрогеназы цитохимическим методом. Важно отметить, что в настоящее время возможна пренатальная диагностика хромосомной мутации.

Дифференциальная диагностика атаксии Фридрейха проводится со следующими заболеваниями:

• Наследственная атаксия, вызванная дефицитом витамина Е: схожа по клинической картине, однако при диагностике обнаруживается ряд лабораторных изменений: сниженное содержание витамина Е в крови, акантацитоз в мазке крови, нарушение липидного обмена.
• Другие обменные заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования: ганглиозидоз и галактосиалидоз (выявление активности В-галактосидазы и гесозаминидазы А); болезнь Краббе (исследование активности галактозилцерамидазы); поздний вариант болезни Нимана-Пика (определение содержания сфингомиелинов ликвора, исследование стернального пунктата для обнаружения «пенистых» клеток).
• Рассеянный склероз: в клинической картине данного заболевания превалирует пирамидная симптоматика: часто оживленные сухожильные рефлексы, пирамидный тонус, выпадение брюшных рефлексов, очаги демиелинизации на МРТ, чередование ремиссий и обострений. Не характерны: арефлексия, гипотония, соматические проявления, амиотрофии.

2.Причины

Как указано выше и как следует из названия, семейная атаксия Фридрейха является наследственным заболеванием. К настоящему времени выявлен и идентифицирован участок генома, ответственный за начало и прогрессирование специфической симптоматики; при одной или нескольких мутациях на этом участке 9-ой хромосомы нарушается кодирование фратаксина – одного из белков, который регулирует, в частности, усвоение железа и выведение из организма избыточных его соединений. При дефиците или в отсутствие фратаксина образуются свободные радикалы, с участием которых протекают разрушительные для нейронных тканей биохимические реакции. Признаки органического поражения ЦНС обнаруживаются во многих нервных сплетениях и пучках спинного мозга, в коре и подкорковых зонах головного мозга, а также в мозжечке, – что и формирует характерную клиническую картину.

Посетите нашу страницу Неврология

Лечение

Патогенетического лечения заболевания в настоящее время не разработано, поэтому все меры направлены на устранение симптомов заболевания.

Лечением пациентов с атаксией Фридрейха занимаются врачи нескольких специальностей: кардиологи (к ним часто пациенты обращаются впервые, и нередко эти пациенты наблюдаются с диагнозом ревмокардит несколько лет, до тех пор, пока себя не проявят другие симптомы заболевания), травматологи-ортопеды (хирургическое лечение дефектов стопы, кифосколиоза), эндокринологи (диагностика и лечение сахарного диабета и гормональных дисфункций яичников), реже с данным заболеванием в своей практике сталкиваются ЛОР-врачи и офтальмологи.

Однако чаще, что и логично, пациент наблюдается у невролога, который координирует действия пациента (направляет к узким специалистам для диагностики и коррекции эктраневральных нарушений).

Что касается медикаментозной терапии, лечение носит общеукрепляющий характер:

1. Препараты с антиоксидантным действием (этилметилгидроксипиридина сукцинат), при сочетании заболевания с сахарным диабетом – тиоктовая кислота (Берлитион, Тиоктацид, Октолипен); витамины А, Е, поливитамины).
2. Средства, улучшающие метаболизм в сердечной мышце и в клетках нервной системы: мельдоний, кокарбоксилаза, рибоксин. Также используют препарат, имеющий структурное сходство с коэнзимом Q10 – идебенон.
3. Препараты с ноотропным действием (холина альфосцерат (Церепро, Глиатилин, Ноохолин), пирацетам, аминомасляная кислота).

Немаловажным методом лечения является ЛФК и массаж. Данные методы позволяют пациентам более длительный срок сохранять мышечную силу и поддерживать двигательный режим, также способствуют уменьшению интенсивности болевого синдрома в мышцах конечностей.

МР-томография

Назначается МР-томография, с помощью которой удается обнаружить атрофию в спинном мозге на ранних стадиях, а также исследуются поперечные размеры спинного мозга. При атаксии Фридрейха они ниже нормы. Видна также умеренно выраженная атрофия моста, мозжечка и продолговатого мозга.

С помощью электрофизиологического исследования устанавливается степень поражения чувствительности нервов конечностей. При атаксии Фридрейха значительно снижена или вовсе отсутствует амплитуда потенциалов действия чувствительности нервов конечностей.

Прогноз заболевания

Учитывая отсутствие патогенетического лечения, следует понимать, что заболевание носит неуклонно прогрессирующий характер. Пациенты с диагностированной болезнью в среднем живут 10-15 лет и как правило не более 30 лет с момента начала ее развития, у женщин течение заболевания носит более благоприятный характер – длительность их жизни нередко превышает 20 лет. Летальный исход наступает в результате развития легочной или сердечной недостаточности.

Однако своевременная диагностика и применение вышеуказанных методов лечения, воздействие на сопутствую патологию, недопущение развития осложнений способствуют улучшению качества жизни и ее продлению у пациентов с атаксией Фридрейха.

4.Лечение

Этиопатогенетической терапии или средств профилактики на сегодняшний день нет; все принимаемые меры (даже радикальные, например, ортопедическое хирургическое вмешательство) носят лишь паллиативный характер и направлены на смягчение доминирующей симптоматики. Прогноз, в целом, неблагоприятный: неуклонное прогрессирование нейродегенеративного процесса результирует летальным исходом через 15-20 лет от манифестных проявлений. Однако в отдельных случаях, когда пациент находится под постоянным терапевтическим контролем и удается затормозить развитие тяжелой сердечной, легочной, эндокринной недостаточности, больные доживают до старости.

Прогноз

Атаксия Фридрейха характеризуется неуклонным прогрессирующим течением, которое рано или поздно приводит к летальному исходу. Смерть наступает вследствие сердечной или дыхательной недостаточности.

По статистике до 35 лет не доживает примерно 50% больных.

У женщин заболевание длится не менее 20 лет, а для мужчин этот показатель равен 2/3. Изредка если нет сахарного диабета и проблем с сердцем больной может дожить до преклонного возраста и преодолеть 70 летний рубеж.

Клиническая картина

В большинстве случаев первые проявления атаксии Фридрейха характерны для возраста от 10 до 20 лет, но с меньшей частотой возможно начало болезни и на третьем и четвертом десятке жизни.

Сначала нарушается походка больного — она становится шаткой и неуверенной. Характерны частые спотыкания и падения.

Вторыми наблюдаются расстройства в движении рук, появляется дрожание, которое приводит к изменению почерка. Далее нарушается речь — она становится медленной и неразборчивой, снижается слуховая функция и присутствует постоянная слабость в ногах.

Неврология выделяет два вида АФ мозжечковую и сенсетивную.

Больному тяжело выполнить позу Ромберга (положение стоя, ноги вместе, глаза закрыты, руки вытянуты вперед), промахивается при попытках пяточно-коленной пробы (лежа на спине с закрытыми глазами высоко поднимаем одну ногу и пытаемся попасть пяткой в колено другой ноги) и пальценосовой пробы (попасть пальцем при закрытых глазах в кончик носа).

Исчезают ахилловый и коленный рефлекс. Развивается синдром Бабинского — при раздражении наружной стороны стопы происходит разгибание большого пальца ноги.

Если заболевание прогрессирует, то наблюдается тотальная потеря надкостничных и сухожильных рефлексов, наступает нарушение вибрационной чувствительности и суставно-мышечного чувства.

На фото симптом наследственной атаксии Фридрейха — стопа Фридрейха

Происходит потеря мышечного тонуса и парезы различных мышц в первую очередь в дистальных отделах нижних конечностей. Затем поражаются мышцы рук, из-за чего человек теряет способность к самообслуживанию.

У некоторых развиваются деменция (приобретенное слабоумие) и тазовые нарушения, которые могут сопровождаться бегающими глазами, слепотой вследствии атрофии зрительного нерва и снижением слуха.

Вне нервной системы наблюдаются следующие нарушения:

1. В 90% случаев поражения сердечной мышцы вызывающие аритмию и сердечную недостаточность.
2. Стопа Фридрейха — стопа с высоким и вогнутым сводом, с согнутыми крайними фалангами и разогнутыми основными. Также отмечают косолапость, сколиоз и искривления рук и ног.
3. Нарушения в эндокринной сфере — ифантилизм (сохранение признаков более ранних этапов взросления), сахарный диабет, гипогандизмом (внешний вид с женскими чертами из-за сниженной выработки андрогенов) у мужчин, дисфункция яичников у женщин. Изредка возникает катаракта.

История и распространение патологии

Атаксия Фридрейха была впервые выделена как самостоятельное заболевание в 60-х годах XIX века. Тогда же обнаружено, что эпидемиология данной аномалии неравномерна. Также можно проследить связь между заболеванием и этнической принадлежностью пациентов. Чаще всего данная патология встречается у людей, рожденных от кровных браков. По этой же причине она больше распространена среди небольших этносов. По сравнению с другими атаксиями, болезнь Фридрейха является довольно распространенной. Она встречается у 1–7 людей на 100 тысяч населения. В настоящее время уже известно, какие генетические нарушения приводят к данной патологии, поэтому при отягощенном наследственном анамнезе ее можно диагностировать на этапе внутриутробного развития плода.

Болезнь Фридрейха: лечение патологии

Несмотря на то что неврология как наука в настоящее время довольно хорошо развита, данное заболевание невозможно полностью вылечить. Это связано с тем, что его причиной является генетическая мутация, на которую нельзя воздействовать. Тем не менее врачи проводят коррекцию неврологических нарушений, облегчая жизнь пациентам. Используются антиоксиданты (медикамент «Мексидол»), средства для улучшения мозгового кровообращения (препараты «Пирацетам», «Церебролизин»). Эти лекарственные вещества позволяют замедлить дегенеративные процессы. Для улучшения двигательной функции проводится физиотерапия, ортопедическая коррекция, массаж. В некоторых случаях необходимо хирургическое лечение (при значительном искривлении стоп).

Прогноз при заболевании Фридрейха

Учитывая то, что патология относится к медленно прогрессирующим хромосомным аномалиям, пациенты доживают в среднем до 30–40 лет. Чаще всего неврологические нарушения не затрагивают умственные способности и жизненно важные структуры мозга. Тем не менее больным требуется постоянное наблюдение врачей. Также пациенты должны заниматься лечебной физкультурой для поддержания мышечного тонуса. Чаще всего причиной смерти становятся нарушения сердечно-сосудистой системы. Гипертрофическая кардиомиопатия с годами приводит к застойной СН, итогом которой становится болезнь Фридрейха. Фото пациентов с данной патологией можно увидеть в данной статье и специальной литературе.

Причины

Нарушение синтеза фратаксина приводит к избыточному накоплению железа и повреждению нервных клеток.
Болезнь носит аутосомно-рецессивный характер. Это означает, что развитие заболевания происходит в том случае, если и отец, и мать являются носителями патологического гена. Мутация располагается в длинном плече 9-й хромосомы, в результате нарушается синтез белка фратаксина. Это приводит к увеличению содержания железа внутри митохондрий. Высокая концентрация железа способствует образованию свободных радикалов, разрушающих структуры клетки. Наиболее чувствительными к повреждению являются клетки нервной системы (преимущественно задних и боковых столбов спинного мозга, спиномозжечковых трактов, чувствительные волокна периферических нервов), миокардиоциты, β-инсулярный аппарат поджелудочной железы, палочки и колбочки сетчатки, клетки костной системы.

В зависимости от степени тяжести генетического дефекта, могут быть как «классические» формы болезни (при выраженной мутации), так и атипичные, относительно доброкачественные синдромы.

Причины болезни Фридрейха

Чтобы понять, откуда берется болезнь Фридрейха, как передается и распространяется, необходимо знать этиологию этой аномалии. Данная патология относится к наследственным хромосомным дефектам. Она передается по аутосомно-рецессивному признаку через поколения. Поэтому болезнь часто можно обнаружить у нескольких членов семьи. При зачатии детей от родственных браков частота появления данной патологии увеличивается. Поэтому таким семьям необходимо более тщательное обследование при планировании ребенка. Ученые установили, что у всех пациентов с данным заболеванием имеется генетический дефект в девятой хромосоме. Если у одного из родителей обнаружена такая аномалия, то шанс, что ребенок будет болен, составляет 50%. Несмотря на наследственный характер заболевания, существуют провоцирующие факторы окружающей среды, способные вызывать мутации хромосом во время эмбриогенеза. К ним относятся: вредные привычки (наркомания, алкоголизм), радиация, стрессовые ситуации.

Профилактика заболевания и осложнений

К сожалению, невозможно заранее предвидеть развитие болезни Фридрейха. Тем не менее патология не относится к очень редким аномалиям. Поэтому при отягощенном наследственном анамнезе у беременной женщины необходимо провести генетический анализ плода.

Чтобы предупредить развитие осложнений у больных с патологией Фридрейха, необходим постоянный контроль врачей. Несмотря на то что нарушение относится к неврологическим проблемам, также важно наблюдение хирурга, кардиолога, окулиста и генетика. Чтобы избежать быстрого прогрессирования болезни, проводится поддерживающая терапия. Также пациентам необходим специальный уход и поддержка близких людей.

Причины заболевания

При мутации гена происходит накопления железа в митохондриях. что ведет к переизбытку железа, и накоплению свободных радикалов и различным повреждениям (из-за их неконтролируемой химической активности).
В первую очередь страдают нейроны, клетки мышц сердца, клетки поджелудочной отвечающие за синтез инсулина, клетки сетчатки глаза и клетки костей. Все эти поражения ведут к появлению характерных симптомов АФ в центральном и периферическом отделах нервной системы, диабета, миокардиопатии, расстройств зрения и искривления костей.

Потеря чувствительности или гипестезия — профилактика, причины и лечение заболевания.Комплекс расстройств или гипоталамический синдром пубертатного периода — что характерно для синдрома в данном возрасте и какие методы лечения предлагает современная медицина.